一种头孢中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢中间体的制备方法，包括以下步骤：S1：将7

【技术实现步骤摘要】
一种头孢中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物制备领域，特别是涉及一种头孢中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢泊肟酯化学名为(6R,7R)
‑7‑
[(2Z)
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]‑3‑
(甲氧基甲基)
‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂二环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸1
‑
[[(1
‑
甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯，是日本三共公司研发的广谱头孢类抗菌剂前药，其结构特征是头孢菌素骨架3
‑
位连有甲氧甲基，4
‑
位羧酸上有乙基异丙基碳酸酯基，这两个取代基的存在使得它具有良好的口服吸收性。7
‑
位连有甲氧亚氨噻唑基，与其抗革兰氏阴性菌活性以及耐β
‑
内酰胺酶密切相关。乙基异丙基碳酸酯基中有一个不对称碳原子，使得头孢泊肟酯形成两种非对映异构体，均为有效成分。口服后经肠壁酯酶迅速水解为具有抗菌活性的头孢泊肟，1989年首次在日本上市，对临床常见致病菌引起的各种感染均有较好疗效。
[0003]合成头孢泊肟酯的关键中间体头孢泊肟酸的化学名为(6R,7R)
‑7‑
[2
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基)
‑/>(Z)
‑2‑
(甲氧亚氨基)乙酰氨基]‑3‑
甲氧甲基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸，其质量是影响头孢泊肟酯原料药质量的关键因素之一。目前尚没有工业化生产头孢泊肟酯的关键中间体头孢泊肟酸的方法。

技术实现思路

[0004]基于此，本专利技术的目的在于，提供一种头孢中间体的制备方法，具有工艺路线简单、产品质量好、三废排放少、有机溶剂易于回收、绿色环保、安全、能满足工业化生产等优点。
[0005]一种头孢中间体的制备方法。包括以下步骤：
[0006]S1：将7
‑
AMCA和AE
‑
活性酯加入反应体系中，调节所述反应体系的pH至6.5～10.5后，在5～30℃反应；
[0007]S2：反应结束后，调节所述反应体系的pH值，结晶，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述头孢中间体。
[0008]本专利技术所述的一种头孢中间体的制备方法，具有具有工艺路线简单、产品质量好的优点。
[0009]进一步地，在所述S1中，调节所述反应体系的pH时，采用的碱为甲胺、乙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三丙基胺、N，N
‑
二甲苯胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、四甲基胍、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氨水、碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
[0010]进一步地，所述反应体系为水和丙酮的混合溶剂，所述水和所述丙酮的体积比为1：0.10～1:5.00。采用丙酮和水的混合物作为反应体系，相对于使用其他反应体系具有环保、易于回收、生产成本低的优势，对环境的污染更小。水和丙酮的体积比小于1：0.10，基本不发生反应，水和丙酮的体积比大于1:5.00，丙酮的比例过高，影响反应效果。
[0011]进一步地，在所述S1中，采用碱调节所述pH，所述7
‑
AMCA与所述碱的重量体积比为
1：0.10～1：3.5。将7
‑
AMCA与碱的重量体积控制在1：0.10～1：3.5，可以进一步保证所述反应体系的pH能控制在6.5～10.5，保障反应的正常进行。
[0012]进一步地，所述7
‑
AMCA与所述AE
‑
活性酯的重量体积比为1：1.05～1：2.85。所述AE
‑
活性酯的重量体积略高于所述7
‑
AMCA的重量体积，可以保障反应进行完全，将所述7
‑
AMCA与所述AE
‑
活性酯的重量体积比控制在1：1.05～1：2.85，可以在保障反应进行完全的前提下降低成本。
[0013]进一步地，在所述S2中，调节所述反应体系的pH时，采用的试剂为甲酸、乙酸、丙酸、碳酸、磷酸、盐酸、硫酸、乳酸、硼酸、氢溴酸中的一种或几种。
[0014]进一步地，在所述S2中，调节所述反应体系的pH值，包括以下步骤：先调节pH值至3.5～7.0，加水过滤后，再调节滤液pH值至2.0～3.0。先将pH值调节至3.5～7.0，是为了进一步保障反应停止，并且除去部分酸，降低操作可能会对人体产生的危害；后续将pH值调节至2.0～3.0是为了是体系顺利结晶，保证后续养晶步骤的正常进行。
[0015]进一步地，结晶时，温度为0～20℃。
[0016]进一步地，所述水和所述丙酮的体积比为1：2.50。
[0017]为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本专利技术。
附图说明
[0018]图1为实施例1所述的一种头孢中间体的色谱图；
[0019]图2为实施例2所述的一种头孢中间体的色谱图；
[0020]图3为实施例3所述的一种头孢中间体的色谱图。
具体实施方式
[0021]实施例1
[0022]本实施例提供一种头孢中间体的制备方法，所述头孢中间体为头孢泊肟(头孢泊肟酸)，包括以下步骤：
[0023]于2L的三颈瓶中，加入176ml水和307ml丙酮；搅拌下向前述三颈瓶中加入36g 7
‑
氨基
‑3‑
甲氧甲基
‑2‑
头孢烯
‑2‑
羧酸(7
‑
AMCA)和54g 2
‑
甲氧亚氨基
‑2‑
(2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基)
‑
(z)
‑
硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE
‑
活性酯，即MAEM)；对前述三颈瓶降温，待反应体系的温度降至刚好小于5℃时，向前述三颈瓶中滴加39mL三乙胺，并控制滴加时间为1.5～3.0小时、控制滴加期间pH不超过8.0；控温6℃直至反应结束。
[0024]反应结束后，用6mol/L的盐酸溶液将前述三颈瓶中的溶液的pH值调至4.5；加水后过滤，滤液在10℃下用6mol/L的盐酸溶液调节pH至2.5，搅拌养晶90分钟；养晶结束后过滤，用100ml水洗涤所得晶体，洗涤后抽干；接着再用100ml丙酮洗涤所得晶体，洗涤后抽干；在40
‑
50℃下真空干燥；得到55.8g头孢中间体产品，重量收率为155％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将7
‑
AMCA和AE
‑
活性酯加入反应体系中，调节所述反应体系的pH至6.5～10.5后，在5～30℃反应；S2：反应结束后，调节所述反应体系的pH值，结晶，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述头孢中间体。2.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，在所述S1中，调节所述反应体系的pH时，采用的碱为甲胺、乙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、三丙基胺、N，N
‑
二甲苯胺、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、四甲基胍、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氨水、碳酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，其特征在于，所述反应体系为水和丙酮的混合溶剂，所述水和所述丙酮的体积比为1：0.10～1:5.00。4.根据权利要求1所述的一种头孢中间体的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆，林辉，吴俏蕾，关晴，刁富城，刘丹青，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂，
类型：发明
国别省市：