头孢哌酮中间体化合物以及头孢哌酮或其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及头孢哌酮领域，公开了头孢哌酮中间体化合物以及头孢哌酮或其盐的制备方法，该方法包括：

【技术实现步骤摘要】
头孢哌酮中间体化合物以及头孢哌酮或其盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及头孢哌酮制备领域，具体涉及一种化学名为3‑
乙酰氧基甲基
‑7‑
[2
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
羟基
‑
苯基
)
‑
乙酰氨基
]‑8‑
氧代
‑5‑
硫
‑1‑
氮杂双环
[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸的头孢哌酮中间体化合物的制备方法以及一种头孢哌酮或其盐的制备方法
。

技术介绍

[0002]头孢哌酮，化学式为
C
25
H
27
N9O8S2，其下游产品头孢哌酮钠为第三代头孢菌素，对大肠埃希菌
、
克雷白菌属
、
变形杆菌属
、
伤寒沙门菌
、
志贺菌属
、
枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用
。
[0003]对头孢哌酮的结构式进行反向拆分可分解为4个片段：甲基巯基四氮唑
、7
‑
氨基头孢烷酸
、
对羟基苯酐氨酸和
N
‑
乙基双氧哌嗪酸
。
当前头孢哌酮的工业化生产路线可概述为：
1、
以7‑
氨基头孢烷酸
(
简称7‑
ACA)r/>和甲基巯基四氮唑
(
简称
MMTZ)
为原料制备3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
四氮唑
‑5‑
基
)
硫甲基
‑7‑
氨基头孢霉烷酸
(
简称7‑
TMCA)
；
2、
头孢哌酮侧链
N
‑
乙基双氧哌嗪酰氨对羟苯乙酸
(
简称
OH
‑
EPCP)
与酰氯化试剂反应生成
N
‑
乙基双氧哌嗪酰氨对羟苯乙酰氯；
3、7
‑
TMCA
与
N
‑
乙基双氧哌嗪酰氨对羟苯乙酰氯反应生成头孢哌酮
。
反应方程式如下：
[0004][0005]CN103980210A
报道
OH
‑
EPCP
制备过程需要在高温
、
高压和金属催化剂的条件下反应制得，提高了生产头孢哌酮的成本，需要提供一种新的头孢哌酮的生产工艺，以省去头孢哌酮侧链
N
‑
乙基双氧哌嗪酰氨对羟苯乙酸
(OH
‑
EPCP)
的制备步骤
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了提供一种新的头孢哌酮中间体化合物的制备方法，该化合物的制备为合成头孢哌酮提供了新的工艺方案，避免了
OH
‑
EPCP
的制备，反应条件更为温和
。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供一种头孢哌酮中间体化合物的制备方法，所述头孢哌酮中间体化合物具有式
(I)
所示的结构，
[0008][0009]该方法包括：
[0010](1)
在青霉素酰化酶的作用下，7‑
氨基头孢烷酸与对羟基苯酐氨酸甲酯或其盐酸盐反应，生成式
(II)
所示化合物；
[0011][0012](2)
在催化剂的作用下，式
(II)
所示化合物与甲基巯基四氮唑反应，生成式
(I)
所示的头孢哌酮中间体化合物
。
[0013]本专利技术第二方面提供一种头孢哌酮或其盐的制备方法，该方法包括：将式
(I)
所示化合物与式
(III)
所示化合物反应，得到头孢哌酮或其盐；
[0014]其中，
X
为卤素
。
[0015]本专利技术提供了一种头孢哌酮中间体化合物的制备方法，该化合物可用于头孢哌酮的制备
。
[0016]本专利技术提供的制备方法采用酶催化反应合成式
(II)
化合物，具有反应转化率高，杂质少，经过二次回收后收率高的优点
。
此外，在工艺开发过程中发现式
(II)
化合物的结晶物为含结晶水化合物；采用三氟化硼催化合成式
(I)
化合物，不仅对式
(II)
化合物的母核无破坏影响，而且还具有反应活性高，后处理更方便等优势
。
具体实施方式
[0017]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值
。
对于数值范围来说，各个范围的端点值之间
、
各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开
。
[0018]本专利技术第一方面提供一种头孢哌酮中间体化合物的制备方法，所述头孢哌酮中间体化合物具有式
(I)
所示的结构，
[0019][0020]该方法包括：
[0021](1)
在青霉素酰化酶的作用下，7‑
氨基头孢烷酸与对羟基苯酐氨酸甲酯或其盐酸盐反应，生成式
(II)
所示化合物；
[0022][0023](2)
在催化剂的作用下，式
(II)
所示化合物与甲基巯基四氮唑反应，生成式
(I)
所示的头孢哌酮中间体化合物
。
[0024]在本专利技术中，所述头孢哌酮中间体化合物的信息如下：
[0025]化学名：7‑
[2
‑
氨基
‑2‑
(4
‑
羟基
‑
苯基
)
‑
乙酰氨基
]‑3‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
四唑
‑5‑
基硫基甲基
)
‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂
‑
二环
[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸
(
简称为
HPG
‑
TMCA)
[0026]7‑
[2
‑
Amino
‑2‑
(4
‑
hydroxy
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种头孢哌酮中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述头孢哌酮中间体化合物具有式
(I)
所示的结构，该方法包括：
(1)
在青霉素酰化酶的作用下，7‑
氨基头孢烷酸
(7
‑
ACA)
与对羟基苯酐氨酸甲酯或其盐酸盐反应，生成式
(II)
所示化合物；
(2)
在催化剂的作用下，式
(II)
所示化合物与甲基巯基四氮唑反应，生成式
(I)
所示的头孢哌酮中间体化合物
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中，步骤
(1)
中，所述反应的条件包括：温度为5‑
20℃
，优选为
10
‑
15℃
；优选地，所述反应在水中进行；优选地，相比于1重量份的7‑
ACA
，所述水的用量为6‑
16
重量份
。3.
根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤
(1)
中，7‑
氨基头孢烷酸与对羟基苯酐氨酸甲酯或其盐酸盐的摩尔量之比为
1:1
‑2；和
/
或相比于1重量份的7‑
氨基头孢烷酸，青霉素酰化酶的用量为
0.5
‑
1.5
重量份；优选地，所述青霉素酰化酶为固定化酶
。4.
根据权利要求1‑3中任意一项所述的方法，其中，步骤
(1)
中，该方法还包括对步骤
(1)
反应后的产物进行酸化和结晶处理，得到式
(II)
所示化合物的晶体；优选地，所述酸化处理的条件使得料液溶清，更优选地，所述酸化处理的条件使得物料的
pH
为
0.5
‑
1.5。5.
根据权利要求4所述的方法，其中，所述结晶处理的方式为将酸化处理后的物料中添加第一碱液使得
pH
调节至2‑3，然后加入晶种并进行第一养晶，将第一养晶后的物料的
pH
调节至
4.5
‑5，并进行第二养晶；优选地，晶种的添加量为式
(II)
所示化合物重量的
0.1
‑3重量％；优选地，所述结晶处理的条件包括：温度为
15
‑
30℃
，更优选为
20
‑
25℃
；优选地，所述第一结晶的时间为
20
‑
40min
；所述第二结晶的时间为
50
‑
90min。6.
根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏飞，常华，冯涛，伊慧敏，王慧敏，
申请(专利权)人：国药集团威奇达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：