作为PD-L1抑制剂的杂环类化合物制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为PD‑L1抑制剂的杂环类化合物及其应用，具体地，本发明专利技术涉及式A所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症或者感染类疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为PD-L1抑制剂的杂环类化合物
本专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为PD-L1抑制剂的杂环类化合物及其应用，具体地，本专利技术涉及式A所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症或者感染类疾病的用途。
技术介绍
程序性死亡受体-1(ProgrammedCellDeath-1，PD-1)及其配体PD-Ll(B7·H1)属于CD28/B7超家族。PD-1主要表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NatualKillerCell，NK细胞)的膜表面，PD-L1主要表达于成熟的CD4T细胞、CD8T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(DendriticCells，DCs)、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。其中PD-L1在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胃癌、多发性骨髓、黑色素瘤和乳腺癌等。肿瘤细胞表面上的PD-L1的表达与T细胞表面的配体相互作用，可诱导T细胞的凋亡或降低T细胞的反应活性，从而抑制肿瘤免疫应答，使肿瘤细胞逃避免疫攻击。因此阻断PD1-PDL1信号通路的拮抗剂，可促进T细胞的激活、逆转肿瘤免疫微环境、增强内源性抗肿瘤免疫效应。靶向PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域有着广阔的应用前景。目前抗PD-1/PD-L1抗体治疗在临床上已显示具有优势作用，然而生物大分子也具有一些缺点，例如免疫原性以及给药途径的限制。因此，仍需要开发具有更好药效的靶向PD-1/PD-L1抑制剂。本专利技术的专利技术人发现一类小分子药物能特异性地调控和/或调解PD-L1及其相关蛋白激酶的转导，从而用于治疗与PD-1/PD-L1相关的疾病。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种通式A所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：X和Y各自独立地选自N、O和S，且X为N时，Y选自O和S；X为O或S时，Y为N；Y为N时，X选自O和S；Y为O或S时，X为N；当X为N，Y选自O和S时或Y为O或S，X为N时，基团为当X为O或S，Y为N时或Y为N，X选自O和S时，基团为R1选自氨基酸Ser和Thr的侧链；R2选自氨基酸Ser和Thr残基；R3选自H、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)N(R5)(R6)和-(CH2)mCN，其中R4、R5、R6各自独立地选自H和烷基，m为0、1、2、3或4；和n为1、2、3或4。在一些优选的实施方案中，一种通式A所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其为通式I或II所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：其中：Q选自O和S；R1、R2、R3的定义如通式A中所述。在一些实施方案中，根据本专利技术的通式A、通式I或II所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：R1选自氨基酸Ser和Thr的侧链；R2选自氨基酸Ser和Thr残基；R3选自H、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)N(R5)(R6)和-(CH2)mCN，其中R4、R5、R6各自独立地选自H和C1-6烷基，m为1、2、3或4；和n为1、2、3或4。在一些实施方案中，根据本专利技术的通式A、通式I或II所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：R1选自R2选自R3选自H、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)N(R5)(R6)和-(CH2)mCN，其中R4、R5、R6各自独立地选自H和C1-6烷基，m为1、2、3或4；和n为1、2、3或4。在一些实施方案中，根据本专利技术的通式A、通式I或II所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：R1选自R2选自R3选自H、和n为1、2、3或4。在一些实施方案中，根据本专利技术的以上通式A、通式I或II所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中选自在一些实施方案中，根据本专利技术的通式A、通式I或II所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：R1选自R2选自和选自一种具有通式A所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其非限制性实例包括：本专利技术的另一个目的在于提供一种通式B所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：X和Y各自独立地选自N、O和S，且X为N时，Y选自O和S；X为O或S时，Y为N；Y为N时，X选自O和S；Y为O或S时，X为N；当X为N，Y选自O和S时或Y为O或S，X为N时，基团为当X为O或S，Y为N时或Y为N，X选自O和S时，基团为R7选自氨基酸Asn、Gln、Asp、Glu的侧链；R8选自氨基酸Ser和Thr残基；R9、R10各自独立地选自H、烷基和烷基羟基，R9、R10不同时为H，且R9或R10与其α碳位上连接的氨基一起形成氮杂环烷基或氮氧杂环烷基，所述氮杂环烷基或氮氧杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代；或R9、R10与它们所连接的C原子一起形成环烷基或氧杂环烷基，所述环烷基或氧杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代。在一个优选的实施方案中，一种通式B所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，为通式III或IV所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：其中：Q选自O和S，R7、R8、R9、R10的定义如通式B中所述。在一些实施方案中，根据本专利技术的提供的通式B所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：R7选自氨基酸Asn、Gln、Asp、Glu的侧链；R8选自氨基酸Ser和Thr残基；R9、R10各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6烷基羟基，R9、R10不同时为H，且R9或R10与其α碳位上连接的氨基一起形成氮杂C3-6环烷基或氮氧杂C3-6环烷基，所述氮杂C3-6环烷基或氮氧杂C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基C1-6烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代；或R9、R10与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基或氧杂C3-6环烷基，所述C3-6环烷基或氧杂C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基C1-6烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代。在另一个优选的实施方案中，一种通式B所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中R9为H，R10与其α碳位上连接的氨基一起形成氮杂C3-6环烷基，所述氮杂C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基C1-6烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代。在另一个优选的实施方案中，一种通式B所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中R9选自C1-3烷基，R10选自C1-3烷基，R9、R10与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代。在另一个优选的实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，

【技术特征摘要】
2017.04.26 CN 20171028070761.一种通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：X和Y各自独立地选自N、O和S，且X为N时，Y选自O和S；X为O或S时，Y为N；Y为N时，X选自O和S；Y为O或S时，X为N；当X为N，Y选自O和S时或Y为O或S，X为N时，基团为当X为O或S，Y为N时或Y为N，X选自O和S时，基团为R1选自氨基酸Ser和Thr的侧链；R2选自氨基酸Ser和Thr残基；R3选自H、-(CH2)mC(O)OR4、-(CH2)mC(O)N(R5)(R6)和-(CH2)mCN，其中R4、R5、R6各自独立地选自H和烷基，m为0、1、2、3或4；和n为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中通式A具有以下通式II的结构，其中：Q选自O和S；R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。3.根据权利要求1所述的通式A所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中通式A具有以下通式I的结构，其中：Q选自O和S；R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。4.一种通式B所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中：X和Y各自独立地选自N、O和S，且X为N时，Y选自O和S；X为O或S时，Y为N；Y为N时，X选自O和S；Y为O或S时，X为N；当X为N，Y选自O和S时或Y为O或S，X为N时，基团为当X为O或S，Y为N时或Y为N，X选自O和S时，基团为R7选自氨基酸Asn、Gln、Asp、Glu的侧链；R8选自氨基酸Ser和Thr残基；R9、R10各自独立地选自H、烷基和烷基羟基，R9、R10不同时为H，且R9或R10与其α碳位上连接的氨基一起形成氮杂环烷基或氮氧杂环烷基，所述氮杂环烷基或氮氧杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代；或R9、R10与它们所连接的C原子一起形成环烷基或氧杂环烷基，所述环烷基或氧杂环烷基任选地被一个或多个选自羟基、羟基烷基、氰基、氨基、卤素、硝基的取代基所取代。5.一种通式C所示的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物、结晶或前药，其中:X和Y各自独立地选自N、O和S，且X为N时，Y选自O和S；X为O或S时，Y为N；Y为N时，X选自O和S；Y为O或S时，X为N；...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，刘欣，尹伟，刘笑，于琪，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32