一种蛇毒血凝酶的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由0.00005％～0.0005％血凝酶组合物,其余是药物可接受的载体制备而成，该组合物作为在制备治疗血友病B(Haemophilia B,凝血因子Ⅸ缺乏)的药物中的应用。蛇毒血凝酶中含有的活性成分为血凝酶——类凝血酶(巴曲酶)和磷脂依赖性凝血因子Ⅹ激活剂(FⅩA)。蛇毒血凝酶的止血过程不依赖于凝血因子Ⅸ，主要作用于纤维蛋白和激活凝血因子Ⅹ，起到治疗血友病B出血的作用。蛇毒血凝酶治疗后，可显著增强血小板聚集，并恢复血友病B患者体内血块或纤维蛋白凝块的形成。

【技术实现步骤摘要】
一种蛇毒血凝酶的药物组合物及其用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种蛇毒血凝酶的药物组合物及其用途。
技术介绍
血友病(Hemophilia)是一组因单种凝血因子的质或者量出现异常而引起的X染色体连锁的遗传性隐性出血性疾病，根据发生异常的凝血因子种类不同，可将常见血友病分为血友病A(HA)和血友病B(HB)，前者是凝血因子Ⅷ异常，后者是凝血因子Ⅸ异常。HB在临床上以关节、肌肉和内脏自发性或者外在创伤后出血不止为其基本特征，由Aggeler等于1952年首次诊断并报道。HB主要发病机制是X染色体上凝血因子Ⅸ基因发生突变，影响正常血液凝固的进行而导致出血。HB患者绝大多数为男性，女性一般为携带者。欧美人群中发病率为1/30000，约占血友病总数的15％～20％。我国HB发病率约为1.2～1.5/10万。临床上将HB分为重型(FⅨ：C＜1％)、中型(FⅨ：C1％～5％)及轻型(FⅨ：C5％～30％)。轻微的患血友病患者仅在手术、拔牙或伤病时才会出现异常出血；中度患者在受到轻微创伤时会出现长时间流血不止；重度患者则会频繁地自发性出血。严重的血友病B表现为自发性关节出血、软组织血肿、腹膜后出血、脑出血、术后延迟性出血。反复发作的关节、软组织血肿可导致一些并发症，诸如严重的关节炎、关节挛缩和假瘤，进而导致慢性疼痛和残疾。血友病B是由凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏引起的一种严重的遗传性出血疾病，呈X连锁隐性遗传，在男性中发病率为1/30000.临床以出血为主要表现，关节腔和肌肉出血是严重病例的特征性表现。血友病B患者中约有60％～70％会出现中度或重度出血。血友病的诊断方法主要包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、简易凝血活酶生成纠正试验等可作为辅助诊断依据，确诊有赖于FⅧ∶C、FⅨ∶C的测定。近年来基因诊断及产前诊断越来越得到广泛的应用，基因诊断分为直接诊断和间接诊断，直接诊断包括DNA测序、基因芯片技术等，而间接诊断中则有限制性片段长度多态性(restrictivefragmentlengthpolymorphism,RFLP)、STR连锁分析方法等应用较为广泛。血友病B的治疗方法主要包括：替代治疗、物理、药物及手术治疗，以及基因治疗。但到目前为止，仍然无法彻底治愈血友病。早期的替代治疗中，血浆及冷沉淀扮演了重要的角色，但由此可能带来血液传染病病毒的传播，且这些血液制品远期治疗效果并不太好；随着血浆分离技术及病毒灭活措施的不断进步，各类凝血因子浓缩物制剂逐渐出现并得到临床应用，替代疗法在血友病B的治疗中取得较好的效果，但其代价昂贵，需要长期输注，也不能完全免除病毒感染的风险，且这些治疗方法也不能根治血友病B。临床上治疗血友病B的药物主要是起辅助治疗的作用，如抗纤溶药物、肾上腺皮质激素及一些止痛药物等。对于因疾病造成器官功能障碍或残疾的，可通过手术治疗，如关节出血的患者。基因治疗目前仍处于实验阶段，距离临床应用还有许多问题亟待解决目前对血友病仍缺乏有效的根治方法，止血和输注血液制品仍然是主要的对症治疗手段，而是否有效的止血，对于血友病的治疗起到至关重要的作用。蛇毒血凝酶不同于以上治疗手段，蛇毒血凝酶中含有的活性成分为血凝酶——类凝血酶(巴曲酶)和磷脂依赖性凝血因子Ⅹ激活剂(FⅩA)。类凝血酶能使纤维蛋白原上的Arg16－Gly17处降解生成纤维蛋白Ⅰ单体(Fim)，进而交联聚合成蛋白Ⅰ多聚体(Fip)，后者能促进出血部位血小板聚集，加速出血部位血栓形成和初期止血效应，还可间接地促进出血部位凝血酶的形成，在出血部位的血小板粘附、聚集和释放，暴露血小板磷脂反应表面的条件下，FⅩA能将浓集于磷脂反应表面的凝血因子Ⅹ激活成ⅩA，后者再与钙离子、凝血因子ⅤA及血小板磷脂形成复合物——凝血酶原激活物，促进血管破损处的凝血酶形成，从而促进了类凝血酶止血效应，二者共同参与止血过程。因此，该药弥补了以上治疗手段的不足。本专利技术所述蛇毒血凝酶含有的活性成分为血凝酶——类凝血酶(巴曲酶)和磷脂依赖性凝血因子Ⅹ激活剂(FⅩA)。巴曲酶属丝氨酸蛋白酶类单链糖蛋白，是以丝氨酸为活性中心的蛋白水解酶，能高选择性的作用于血纤蛋白原，但对血纤蛋白原的作用比凝血酶更为专一。蛇毒类巴曲酶有与凝血酶相似的一些药理作用，即它们具有精氨酸酯酶活性直接水解纤维蛋白原α链或β链，释放血纤肽A(FPA)或血纤肽B(FPB)。然而不同于凝血酶，其凝血活性不受肝素干扰并且它们使得纤维蛋白单体首尾聚合而不发生侧链交联，因而由此形成的血凝块对纤溶酶十分敏感而易被网状内皮系统或正常的纤溶系统所清除或降解，从而表现出止血或降纤、抗凝两种作用。凝脂依赖性凝血因子Ⅹ激活剂，即Ⅹ因子激活剂，简称FⅩA。它是一种金属蛋白酶，包括一个含有活性中心的重链和两个与C型凝集素有着同源性的轻链，并且认为它对钙依赖性凝血因子Ⅹ激活物的活性起着调控作用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种蛇毒血凝酶作为制备治疗血友病B出血症的药物中的应用，本专利技术发现，蛇毒血凝酶可增强血友病B患者血小板凝血活性和纤维蛋白形成，限制出血，改善血友病B出血状况。该药物或药物组合物的效价-体积浓度为0.1-10单位/mL，剂量为0.01-1单位/kg。方案如下一种蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由0.00005％～0.0005％血凝酶组合物,其余是该药物组合物可接受的载体制备而成，以上百分比为该成分在药物组合物中的质量百分比。进一步说明，所述血凝酶组合物由凝血因子Ⅹ激活剂和类凝血酶组成，其中凝血因子Ⅹ激活剂与类凝血酶的质量比为1～1～8。进一步说明，所述药物组合物可接受的载体为外用药剂可接受的载体或注射剂可接受的载体中的一种。进一步说明，所述外用药剂可接受的载体为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂或搽剂中的一种。进一步说明，所述外用药剂可接受的载体包括基质、乳化剂、皮肤渗透促进剂、增溶剂、保湿剂、抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂、稳定剂、着色剂、芳香剂、润滑剂或矫味剂中的几种。进一步说明，所述注射剂可接受的载体为液体注射剂或固体注射剂中的一种。进一步说明，所述注射剂可接受的载体包括助悬剂、增溶剂、抗氧化剂、pH调节剂或稳定剂中的几种。进一步说明，PH调节剂为药学上可接受的酸、碱或缓冲液中的一种。进一步说明，PH调节剂中酸为盐酸、磷酸或乳酸中的一种或多种；碱是二乙醇胺、三乙醇胺或氢氧化钠一种或多种；缓冲液为磷酸盐、一元磷酸盐、二元钠磷酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐中的一种或多种。一种蛇毒血凝酶的药物组合物的用途，该药物组合物作为制备治疗血友病B出血症的药物中的应用。有益效果：本专利技术提供了一种蛇毒血凝酶在治疗血友病B的药物中的应用，蛇毒血凝酶中的巴曲酶能使纤维蛋白原上的Arg16－Gly17处降解生成纤维蛋白Ⅰ单体(Fim)，进而交联聚合成蛋白Ⅰ多聚体(Fip)，后者能促进出血部位血小板聚集，加速出血部位血栓形成和初期止血效应，还可间接地促进出血部位凝血酶的形成，在出血部位的血小板粘附、聚集和释放，暴露血小板磷脂反应表面的条件下，FⅩA能将浓集于磷脂反应表面的凝血因子Ⅹ激活成ⅩA，后者再与钙离子、凝血因子ⅤA及血小板磷脂形成复合物——凝血酶原激活物，促进血管破损处的凝血酶形成，从而促进了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由0.00005％～0.0005％血凝酶组合物,其余是该药物组合物可接受的载体制备而成，以上百分比为该成分在药物组合物中的质量百分比。

【技术特征摘要】
1.一种蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由0.00005％～0.0005％血凝酶组合物,其余是该药物组合物可接受的载体制备而成，以上百分比为该成分在药物组合物中的质量百分比。2.根据权利要求1所述的蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，所述血凝酶组合物由凝血因子Ⅹ激活剂和类凝血酶组成，其中凝血因子Ⅹ激活剂与类凝血酶的质量比为1∶1～8。3.根据权利要求1所述的蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可接受的载体为外用药剂可接受的载体或注射剂可接受的载体中的一种。4.根据权利要求3所述的蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，所述外用药剂可接受的载体为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂或搽剂中的一种。5.根据权利要求4所述的蛇毒血凝酶的药物组合物，其特征在于，所述外用药剂可接受的载体包括基质、乳化剂、皮肤渗透促进剂、增溶剂、保湿剂、抗氧化剂、防...

【专利技术属性】
技术研发人员：热合满阿迪力，李小羿，戴向荣，
申请(专利权)人：兆科药业合肥有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34