黑骨藤C21甾类化合物在制备IDO抑制剂中的用途制造技术

本发明专利技术属于药品或保健品领域，具体涉及黑骨藤C21甾类化合物在制备IDO抑制剂中的用途。本发明专利技术通过研究发现，杠柳苷L和杠柳苷H对细胞内的IDO的抑制活性均优于阳性对照药1‑甲基色氨酸(1‑MT)对细胞内的IDO的抑制活性，具有显著的IDO的抑制活性，可以用于治疗癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、强直性脊柱炎、细菌感染、白内障、心境障碍、抑郁症或焦虑症。

【技术实现步骤摘要】
黑骨藤C21甾类化合物在制备IDO抑制剂中的用途
本专利技术属于药品或保健品领域，具体涉及黑骨藤C21甾类化合物在制备IDO抑制剂中的用途。
技术介绍
IDO(indoleamine-2，3-dioxygenase)中文名为吲哚胺2，3-双加氧化酶，是肝脏以外唯一催化色氨酸沿犬尿氨酸途径(kynureninepathway，KP)代谢的限速酶，可以将色氨酸分解为L-犬尿氨酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物。L-色氨酸作为人体内维持细胞活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的成分，它的缺乏会导致一些重要细胞的功能异常。自1967年被发现以来，IDO通过降解色氨酸抑制病原微生物增殖的机制、IDO与神经系统疾病之间的关系逐渐被阐明；并有研究证实，IDO还参与调节T细胞的反应，能够对T细胞的增殖和活化产生抑制作用，而这种抑制作用则介导了表达IDO肿瘤细胞的免疫逃逸现象。因此，IDO的表达或活性的异常增高，与多种疾病的发病机制密切相关，是导致多种疾病的重要因素，例如已被证实的肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症和老年性白内障、AIDS等病毒感染、莱姆病和链球菌感染等细菌感染等(可参考如下文献：IDO抑制剂的研究进展，孔令雷等，《中国药物化学杂志》，2009，19(2)：147-154；中国专利文献CN101429151A一种含(E)-4-(Β-溴乙烯基)苯氧酰基结构的IDO抑制剂及其制备方法，公开日期2009年5月13日)。因此，IDO抑制剂成为极具潜力的治疗药物，引起了众多学者的关注。作为一种全新靶点，IDO成为极具潜力的癌症免疫治疗靶标。筛选高效、低毒的IDO抑制剂/抗体，并将其用于治疗上述疾病，成为了研究人员的共同诉求。1978年，有研究人员研究分离出了非选择性的竞争性IDO抑制剂，但其抑制效力微弱。20世纪90年代初，首次合成了色氨酸衍生物1-MT(即：indoximod)，其作为与底物色氨酸结构最接近的抑制剂，引起了人们对于IDO抑制剂更为广泛的关注和兴趣。IDO抑制剂的研发尚处于药物开发的初期，目前仅有2个化合物(epacadostat和indoximod)进入Ⅱ期临床，1个化合物(GDC-0919)进入Ⅰ期临床。最初寻找IDO抑制剂的工作主要以化学合成为手段，以IDO的底物色氨酸为模板，在研究构效关系的基础上对其进行结构修饰，发表的文章和注册的专利几乎覆盖了所有能修饰的基团，但是收效甚微。从2006年起，国内外学者们尝试从天然产物中寻找具有新结构骨架的高活性的IDO抑制剂，如：Brastianos等从海绵Neopetrosiaexigua中提取了得到ExiguamineA(Ki值＝0.21μM)；AlbanPereir等从海水螅中提取得到AnnulinC(Ki值＝0.14μM)；Caspari等发现商业可售的天然产物Brassinin(Ki值＝97.7μM)具有中等活性；中国专利文献CN101843618A公开了：小檗碱及其衍生物亦具有IDO抑制作用。黑骨藤(PeriplocaforrestiiSchltr)为萝藦科(Asclepiadaceae)杠柳属(Periploca)植物黑龙骨的干燥根或全株，主要分布于我国广西、云南、贵州、四川、西藏等地，一直作为治疗风湿最为有效的中草药。随着对其药理作用研究的不断深入，黑骨藤在许多方面表现出了独特的药理活性，如抗炎作用、抗风湿作用、镇痛作用等等。此外，也有文献对黑骨藤所含的化学成分及其药效进行了研究，如：从黑骨藤中提取分离出了C21甾类化合物，药效实验表明，其具有一定的抗肿瘤、免疫调节等作用。目前，关于黑骨藤C21甾类化合物用于制备IDO抑制剂尚无报道。
技术实现思路
为此，本专利技术要解决的技术问题是现有技术中无黑骨藤C21甾类化合物用于制备IDO抑制剂的问题，从而提供黑骨藤C21甾类化合物在制备IDO抑制剂中的用途。为解决上述技术问题，本专利技术是通过以下技术方案来实现的：本专利技术提供黑骨藤C21甾类化合物及其药学上可接受的衍生物在制备IDO抑制剂中的用途；所述IDO抑制剂用于治疗癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、强直性脊柱炎、细菌感染、白内障、心境障碍、抑郁症或焦虑症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；所述黑骨藤C21甾类化合物具有如下所示的结构：R选自及其乙酰化衍生物、及其乙酰化衍生物、及其乙酰化衍生物中的至少一种所形成的糖基残基。本专利技术还提供黑骨藤C21甾类化合物及其药学上可接受的衍生物在制备治疗IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药品中的用途，所述疾病为癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、强直性脊柱炎、细菌感染、白内障、心境障碍、抑郁症或焦虑症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；所述黑骨藤C21甾类化合物具有如下所示的结构：R选自及其乙酰化衍生物、及其乙酰化衍生物、及其乙酰化衍生物中的至少一种所形成的糖基残基。其中，糖的乙酰化衍生物是指：糖分子中的游离羟基(-OH)被乙酰基(-Ac)所保护的糖衍生物。所述药学上可接受的盐，例如，是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。根据文献(“Structuralrevisionofperiplocosidesandperiperoxides，naturalimmunosuppressiveagentsfromthegenusPeriploca”，Luo-YiWangetal.，Phytochemistry，2011，72，2230-2236)的报道，本专利技术黑骨藤C21甾类化合物中，杠柳苷L(PeriplosideL)曾用名为PeriperoxideD，杠柳苷H(PeriplosideH)曾用名为PeriperoxideE。优选地，上述用途中，R为时，所述黑骨藤C21甾类化合物为杠柳苷L(PeriplosideL)；或者R为时，所述黑骨藤C21甾类化合物为杠柳苷H(PeriplosideH)。优选地，上述用途中，所述黑骨藤C21甾类化合物按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。本专利技术的技术方案具有如下优点：本专利技术通过研究发现，杠柳苷L和杠柳苷H对细胞内的IDO的抑制活性均优于阳性对照药1-甲基色氨酸(1-MT)对细胞内的IDO的抑制活性，具有显著的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.黑骨藤C21甾类化合物及其药学上可接受的衍生物在制备IDO抑制剂中的用途；所述IDO抑制剂用于治疗癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、强直性脊柱炎、细菌感染、白内障、心境障碍、抑郁症或焦虑症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；所述黑骨藤C21甾类化合物具有如下所示的结构：

【技术特征摘要】
1.黑骨藤C21甾类化合物及其药学上可接受的衍生物在制备IDO抑制剂中的用途；所述IDO抑制剂用于治疗癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、强直性脊柱炎、细菌感染、白内障、心境障碍、抑郁症或焦虑症；所述药学上可接受的衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；所述黑骨藤C21甾类化合物具有如下所示的结构：R选自及其乙酰化衍生物、及其乙酰化衍生物、及其乙酰化衍生物中的至少一种所形成的糖基残基。2.黑骨藤C21甾类化合物及其药学上可接受的衍生物在制备治疗IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药品中的用途，所述疾病为癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、强直性脊柱炎、细菌感染...

【专利技术属性】
技术研发人员：温尧林，
申请(专利权)人：南京葆赫生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32