结晶型(2S,4R)-5-(5′-氯-2′-氟-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异恶唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸和其用途制造技术

在一个方面中，本发明专利技术涉及具有如下结构的结晶形式：

Crystalline (2S, 4R) -5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl) -2-(ethoxymethyl) -4-(3-hydroxy isoxazole-5-formylamino) -2-methyl valeric acid and its use

In one aspect, the invention relates to a crystalline form having the following structure:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶型(2S,4R)-5-(5′-氯-2′-氟-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异恶唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸和其用途相关申请的交叉参考本申请要求分别在2016年3月8日和2016年6月6日提交的美国临时申请第62/305,393号和第62/346,336号的权益，其全部公开内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及具有脑啡肽酶抑制活性的新颖结晶形式。本专利技术还涉及包含化合物的医药组合物、制备化合物的方法和使用化合物治疗如高血压、心脏衰竭和肾病的疾病的方法。
技术介绍
脑啡肽酶(中性内肽酶，EC3.4.24.11)(NEP)为在多个器官和组织(包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和外周脉管系统)中发现的内皮膜结合Zn2+金属肽酶。NEP使多种内源性肽(如脑啡肽、循环缓激肽、血管紧张素肽和利钠肽)降解并且失活，其中后者具有数种作用，包括例如血管扩张和利钠/利尿以及抑制心脏肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压内稳定和心血管健康方面发挥重要作用。已研究NEP抑制剂(如塞奥芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat))作为潜在治疗剂。还已知抑制NEP与血管紧张素-I转化酶(ACE)的化合物，并且其包括奥马曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。称为血管肽酶抑制剂的这一后一种化合物描述于罗布尔(Robl)等人(1999)治疗术专利专家见解(Exp.Opin.Ther.Patents)9(12):1665-1677中。诸多NEP抑制剂描述于弗罗莱(Fleury)等人的美国专利第9,126,956号中。诸多这些化合物具有一个或多个所要特性。然而，为了有效使用NEP抑制剂化合物作为治疗剂，其宜具有可容易制造并且具有可接受的化学和物理稳定性的固态形式。举例来说，其极宜具有在适当高温下热稳定的物理形式，从而有利于物质的加工和储存；并且极宜具有小晶体尺寸，所述特性增加溶解、生物可用性和吸收，从而允许有利的药物递送特征。结晶固体通常优于非晶形式以提高制品的纯度和稳定性。然而，有机化合物的结晶形式的形成极难预测。尚不存在可靠方法来预测有机化合物的何种形式(如果存在)将结晶。此外，尚不存在方法来预测何种结晶形式(如果存在)具有用作药剂所要的物理特性。因此，需要一种稳定结晶形式，其具有适当高的熔点和小晶体尺寸。
技术实现思路
本专利技术提供一种化合物I的新颖结晶形式，已发现其具有脑啡肽酶(NEP)酶抑制活性。因此，这一化合物预期适用作并且宜用作治疗如高血压、肺高血压、心脏衰竭和肾病的病状的治疗剂。化合物I的结构为：本专利技术的一个方面涉及(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异恶唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸的结晶游离酸形式(化合物I')。在一个实施例中，化合物I'为无水的、非吸湿性的或为无水并且非吸湿性的。化合物I'也可称为结晶形式I'。本专利技术的另一方面涉及如下医药组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载剂和化合物I'。此类组合物可任选地含有其它治疗剂，其包括(但不限于)AT1受体拮抗剂、血管收缩素转化酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、肾素抑制剂、利尿剂或其组合。本专利技术的化合物I'具有NEP酶抑制活性，因此预期适用作治疗罹患通过抑制NEP酶或通过提高其肽底物水平治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。因此，本专利技术的一个方面涉及一种治疗通过抑制NEP酶治疗的疾病或病症的患者的方法，其包含向患者给予治疗有效量的化合物I'。本专利技术的另一方面涉及一种治疗高血压、心脏衰竭或肾病的方法，其包含给予受试者治疗有效量的化合物I'。本专利技术的另一方面涉及一种抑制受试者的NEP酶的方法，其包含给予受试者NEP酶抑制量的化合物I'。本专利技术的另一方面涉及适用于制备化合物I和其结晶形式化合物I'的方法。本专利技术的另一方面涉及化合物I和其结晶形式化合物I'的用途，其系用于制备药物，尤其用于制备适用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病的药物。本专利技术的另一方面涉及化合物I或化合物I'用于抑制受试者的NEP酶的用途。本文中公开本专利技术的其它方面和实施例。附图说明本专利技术的各种方面通过参考附图说明。图1展示结晶型(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异恶唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(I')的粉末X射线衍射(PXRD)图案。图2展示结晶形式(I')的差示扫描热量测定(DSC)热分析图。图3展示结晶形式(I')的热重测定曲线。图4展示结晶形式(I')的动态湿气吸附(DMS)等温线。图5为结晶形式(I')的偏光显微镜(PLM)图像。图6展示未接受剂量或接受50mg、100mg、200mg、400mg和600mg的单次剂量的健康受试者的平均血浆cGMP经24小时从基线起的变化(nM)。图7说明cGMP从基线起的n倍变化相对于剂量(mg)的变化趋势以用于单次递增剂量研究中所产生的数据。图8为化合物I的浓度(ng/mL)相对于时间(hr)的变化趋势以用于单次递增剂量研究中所产生的数据。图9展示健康受试者中沙库必曲(sacubitril)相对于化合物I的肾消除％。图10展示未接受剂量或接受10mg、50mg、100mg和200mg的单次剂量的健康成年和老年受试者第14天的平均血浆cGMP经24小时从基线起的变化(nM)。具体实施方式在一个方面中，本专利技术涉及(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异恶唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(I')。本专利技术的化合物I'含有两个手性中心，因此，具有此类结构的化合物可以各种立体异构形式存在。确切地说，碳原子可具有特定(R,R)、(S,S)、(S,R)或(R,S)构型或富含具有此类构型的立体异构形式。所示和命名的化合物I'为(2S,4R)构型。除非另外规定，否则所属领域的技术人员应了解少量其它立体异构体可存在于本专利技术的组合物中，前提是组合物整体效用不会因此类其它异构体的存在而去除。个别立体异构体可通过所属领域中熟知的大量方法获得，包括使用适合手性固定相或载体的手性色谱；或通过将其化学转化为非对映异构体，通过常规手段(如色谱或再结晶)分离所述非对映异构体，随后再生初始立体异构体来获得。本专利技术的化合物I'具有脑啡肽酶(NEP)抑制活性，即所述化合物能够抑制酶催化活性。化合物抑制NEP活性的能力的一个度量为抑制常量(pKi)pKi值为解离常量(Ki)以10为底的负对数，其通常以摩尔为单位报告。本专利技术化合物对NEP的pKi≥9.0。化合物I'的其它特性和效用可使用所属领域的技术人员熟知的活体外和活体内分析展现，尤其包括美国专利申请公开第9,126,956号中所述的分析。化合物I'以及其合成中所用的那些化合物还可包括经同位素标记的化合物，即其中一个或多个原子富含原子质量不同于自然界中主要发现的原子质量的原子。可并入本专利技术中所述的化合物中的同位素的实例例如包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(2S,4R)‑5‑(5'‑氯‑2'‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)‑2‑(乙氧基甲基)‑4‑(3‑羟基异噁唑‑5‑甲酰氨基)‑2‑甲基戊酸的结晶游离酸形式(I')。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.08 US 62/305,393;2016.06.06 US 62/346,3361.一种(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异噁唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸的结晶游离酸形式(I')。2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过粉末x射线衍射图案表征，所述粉末x射线衍射图案在6.51±0.20、11.62±0.20、13.05±0.20、15.07±0.20和23.28±0.20的2θ值处包含衍射峰。3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过粉末x射线衍射图案表征，所述粉末x射线衍射图案在6.51±0.20、11.62±0.20、13.05±0.20、15.07±0.20、17.12±0.20、23.28±0.20和26.19±0.20的2θ值处包含衍射峰。4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过在选自6.51±0.20、11.62±0.20、13.05±0.20、15.07±0.20、15.72±0.20、17.12±0.20、20.79±0.20、21.10±0.20、23.28±0.20、24.48±0.20、25.81±0.20和26.19±0.20的2θ值处具有一个或多个其它衍射峰表征。5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过如下粉末x射线衍射图案表征，其中峰位置大体上符合图1中所示的图案的峰位置。6.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过每分钟10℃的加热速率记录的差示扫描热量测定迹线表征，所述差示扫描热量测定迹线展示在约214℃至约218℃的温度下具有吸热热流的最大值。7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式通过大体上符合图2中所示的差示扫描热量测定迹线表征。8.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到7中任一权利要求所述的结晶形式和药学上可接受的载剂。9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述药学上可接受的载剂为硬脂酸镁。10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至7中任一权利要求所述的结晶形式和AT1受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾素抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂、盐皮质素受体拮抗剂、利尿剂或其组合。11.根据权利要求10所述的医药组合物，其进一步包含药学上可接受的载剂。12.一种包含根据权利要求1至7中任一权利要求所述的结晶形式的口服剂型，其呈胶囊、片剂或悬浮液形式。13.根据权利要求12所述的口服剂型，其中所述结晶形式在受试者中的释放为立即、控制或延迟释放。14.根据权利要求12所述的口服剂型，其中所述胶囊材料为明胶、多醣、聚葡萄胺糖或合成聚合物。15.根据权利要求12所述的口服剂型，其中硬胶囊包含明胶、多醣或合成聚合物。16.根据权利要求12所述的口服剂型，其中所述胶囊包含羟基丙基甲基纤维素。17.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的结晶形式，其用于疗法中。18.根据权利要求17所述的结晶形式，其用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病。19.一种根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病的药剂。20.一种用于治疗高血压、心脏衰竭或肾病的方法，所述方法包含每天一次给予患者(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异噁唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸(I)，例如根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物。21.根据权利要求20所述的方法，其中高血压为原发性高血压、肺动脉高血压、慢性血栓栓塞性肺高血压或具有肾动脉狭窄的高血压。22.根据权利要求20所述的方法，其中肾病为糖尿病性肾病、慢性肾病、蛋白尿、急性肾脏损伤、肾病综合征、局灶节段性肾小球硬化或多囊性肾病。23.一种治疗肾受损患者中的高血压、心脏衰竭或肾病的方法，所述方法包含每天一次给予所述患者治疗有效量的所述(2S,4R)-5-(5'-氯-2'-氟-[1,1'-...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚当·D·休斯，梅丽莎·弗勒里，米罗斯拉夫·拉普塔，文卡特·R·萨兰迪，吉恩·蒂莫西·法斯，迈克尔·西梅奥内，R·迈克尔·鲍德温，戴维·L·布尔代特，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US