GalNAc簇亚磷酰胺制造技术

本发明专利技术包含式(I)的GalNAc亚磷酰胺衍生物及其相应的对映体和/或光学异构体，

GalNAc cluster phosphite amide

The invention comprises a GalNAc phosphite amide derivative (I) and its corresponding enantiomers and / or optical isomers.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GalNAc簇亚磷酰胺本专利技术涉及式I的GalNAc亚磷酰胺(phosphoramidite)衍生物及其相应的对映体和/或光学异构体，其中R1是羟基保护基，n是0-10的整数，且m是0-20的整数。式I的GalNAc亚磷酰胺携带GalNAc部分，其为包含GalNAc部分的缀合物的靶向部分。GalNAc部分因其对位于肝细胞上的唾液酸糖蛋白受体的亲和力而能够将寡核苷酸缀合物功能递送至肝细胞。这类GalNAc簇缀合物具有充当药代动力学调节剂的潜能，且由此成为治疗上有价值的化合物，如例如PCT公开号WO2012/083046或美国专利申请公开号US2011/0207799中所述。由于GalNAc部分与亚磷酰胺的独特组合，所以式I的GalNAc亚磷酰胺可以作为结构单元与核苷结构单元一起被直接引入固相寡核苷酸合成中。因此，可以避免引入GalNAc部分的单独缀合步骤。因此，本专利技术的目的在于提高这类结构单元。本专利技术的另一个目的在于式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物在制备GalNAc-簇寡核苷酸缀合物中的用途。该目的可以使用如上所述的新的式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物实现。举出下列定义以示例和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物及其相应的对映体和/或光学异构体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.16 EP 15194811.41.式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物及其相应的对映体和/或光学异构体，其中R1是羟基保护基，n是0-10的整数，且m是0-20的整数。2.权利要求1的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中R1是酰基。3.权利要求1或2的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中R1是C1-6烷基羰基，其任选地被C1-6烷基或苯基取代。4.权利要求1-3任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中n是0-5的整数，且m是0-10的整数。5.权利要求1-4任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，为式la，其中R1、m和n如上所述。6.权利要求1-5任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中R1是乙酰基，n是2，且m是5。7.权利要求1-6任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，为式lb，8.用于制备式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物的方法，包括：a)使式III的GalNAc酸衍生物其中R1和n如上所述，与式IV的胺反应，其中R3是羟基保护基，且m如上所述，形成下式V的酰胺，其中R1、R3、n和m如上所述；b)除去羟基保护基R3，形成式VI的GalNAc酰胺其中R1、m和n如上所述；和c)使式VI的GalNAc酰胺与氨基亚磷酸酯化剂反应，形成式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物。9.权利要求8的方法，其中步骤a)中的酰胺形成在肽偶联剂、胺碱和有机溶剂存在下进行。10.权利要求8或9的方法，其中所述肽偶联剂是正-丙基膦酸酐，所述胺碱是叔胺，所述有机溶剂是极性非质子溶剂，且反应温度选自20℃-70℃。11.权利要求8的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·楚萨底，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH