一种BRD4抑制剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一类BRD4蛋白的小分子抑制剂及其制备和应用，具体涉及一类具有三氮唑并氮杂

A BRD4 inhibitor and its preparation and Application

The invention relates to a small molecule inhibitor of BRD4 protein and its preparation and application, in particular to a class of azo triazole aza heterozygotes.

【技术实现步骤摘要】
一种BRD4抑制剂及其制备和应用
本专利技术涉及一类BRD4蛋白的小分子抑制剂，具体涉及一类具有三氮唑并氮杂结构的小分子化合物、其制备方法、药物组合物和在制备BRD4小分子抑制剂，或预防和/或治疗与BRD4相关的疾病(尤其是癌症)的药物中的用途。
技术介绍
BRD4蛋白选择性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸残基，它是连接染色体组蛋白和转录延伸因子(P-TEFb)的桥梁，能够调控P-TEFb蛋白和RNA聚合酶所介导的基因转录。近几年文献的报道表明，BRD4蛋白的功能异常，与变应性疾病、自免疫性疾病、炎形疾病、心血管疾病、代谢性疾病、血栓栓塞疾病和癌症之间有密切的联系。研究还表明，BRD4小分子抑制剂在这些疾病的治疗中具有潜在的药用价值。WO2007/055093A1,US2009/0181942A1,WO2009/084693A1,WO2011/054553A1,WO2011/054844A1,WO2011/054845A1,WO2011/143669A2,WO2012/151512A2,WO2014/048945A1专利报道了含有三氮唑结构的化合物，部分化合物与BRD4蛋白有较强的结合能力。其中一部分化合物还具有杀死癌细胞的能力和抑制炎症的活性。综上所述，本领域需要开发新型的具有BRD4蛋白抑制活性的三氮唑并氮杂类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一类具有三氮唑并氮杂新颖结构的小分子化合物。这一类含有三氮唑并氮杂结构的小分子化合物结构未曾有报道，其化学合成方法无前例可循，其生物活性和药物学性质尚不为人所知，其生物活性也无法精准预测。本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所述的化合物，所述化合物具有如式(I)所示的结构：其中，R1为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基，或其组合；R2为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-S-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、羧基-C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、C1-C4烷基-未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、乙炔基、C1-C4烷基乙炔基、C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基氨基羰基、其中m，na，nb表示0,1,2,3或4；且na+nb＝1，2，3，4，5或6Y选自下组：CH2、O或NH；W，M分别独立地表示CH或N；R3选自下组：氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基-C(＝O)NH-C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基NH-C(＝O)-C1-C4烷基、取代或未取代的C4-C10环烷基NH-C(＝O)-C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基NH-C(＝O)-C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4酰基氨基、取代或未取代的C1-C4酯基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基；R4选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基；R5为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；R6选自下组：氢原子、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基；R7选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4酰基；取代或未取代的C1-C4烷氧基酰基；取代或未取代的C1-C4烷氨基酰基；R8选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或由任选自卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、HO2C-C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、氨基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素、羟基或C1～C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、(C1-C4烷基)-未取代或被(卤素、羟基或C1～C4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷基-C(＝O)NH-。在另一优选例中，所述的化合物具有如下式Ia所示的结构：其中，各基团的定义如上文中所述。在另一优选例中，所述的R2为选自下组的基团：(概括了已经列举的R2基团)卤素、乙炔基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基。在另一优选例中，所述的5-12元杂芳环基、5-12元杂环基各自独立地含有1-5个(优选1-3个)选自N、O或S的基团。在另一优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示的结构

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示的结构其中，R1为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基，或其组合；R2为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、(羟基取代C1-C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-O-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-NH-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-S-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、C3～C6环烷基、5-12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1-C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3-C6环烷基、羧基-C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨基、氧基(＝O)、羟基-C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、C1-C4烷基-未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的C2-C6酰基、C1-C6羟烷基、乙炔基、C1-C4烷基乙炔基、C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基、C1-C4酰基、C1-C4酰基氨基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基氨基羰基、其中m，na，nb表示0,1,2,3或4；且na+nb＝1，2，3，4，5或6Y选自下组：CH2、O或NH；W，M分别独立地表示CH或N；R3选自下组：氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基-C(＝O)NH-C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基NH-C(＝O)-C1-C4烷基、取代或未取代的C4-C10环烷基NH-C(＝O)-C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基NH-C(＝O)-C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4酰基氨基、取代或未取代的C1-C4酯基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-C1-C4烷基；R4选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基；R5为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基；R6选自下组：氢原子、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基；R7选自下组：氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4酰基；取代或未取代的C1-C4烷氧基酰基；取代或未取代的C1-C4烷氨基酰基；R8选...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉军，陈德恒，郭德祥，严子琴，周飞龙，耿美玉，丁健，沈爱军，刘红椿，张敏敏，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31