The invention discloses the synthesis of Mirabellon intermediate (R) 2 hydroxyl N (4 nitrophenylethyl)2 phenylacetamide. First, R mandelic acid and triphosgene are esterified in the presence of alkali to form lactone intermediate I; then, intermediate I and 4 nitrophenylethylamine undergo acylation trans reaction in solvent. The target product should be obtained. The synthesis method of the invention avoids the use of EDCI and HOBt with high price, and is suitable for industrial production because of the easy availability of raw materials, low cost, simple operation and less impurities.
【技术实现步骤摘要】
一种米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成
本专利技术涉及一种米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成，属于药物合成领域。
技术介绍
米拉贝隆属于芳乙醇胺类受体激动剂，于2012年6月经美国食品药品管理局(FDA)批准上市。米拉贝隆是由日本安斯泰来医药公司(Astellas)研发，山之内制药株式会社(后并入安斯泰来医药公司)于1997年10月17日在日本申请了米拉贝隆的化合物专利，米拉贝隆化学结构式如下：专利(EP1440969，EP1559427，WO2015044965A1)涉及一种合成米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的方法，以R-扁桃酸原料，与4-硝基苯乙胺盐酸盐反应得(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺，具体合成路线如下：目前该路线是合成米拉贝隆中间体(II)的主要方法，R-扁桃酸经过一步反应即可得到中间体(II)，但第一步缩合反应方法A中，用到了价格较贵的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(EDCI)与N-羟基...
【技术保护点】
1.一种米拉贝隆中间体(R)‑2‑羟基‑N‑(4‑硝基苯乙基)‑2‑苯基乙酰胺的合成，其特征在于包括如下步骤：S1、酯化反应：R‑扁桃酸与三光气在碱的存在下于溶剂中发生酯化反应生成内交酯中间体I；S2、酰化反应：中间体I与4‑硝基苯乙胺在溶剂中发生酰化反应获得目标产物。
【技术特征摘要】
1.一种米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成，其特征在于包括如下步骤：S1、酯化反应：R-扁桃酸与三光气在碱的存在下于溶剂中发生酯化反应生成内交酯中间体I；S2、酰化反应：中间体I与4-硝基苯乙胺在溶剂中发生酰化反应获得目标产物。2.根据权利要求1所述的合成，其特征在于具体包括如下步骤：S1、酯化反应：向三口瓶中加入R-扁桃酸、碱、三光气以及溶剂，15-30℃下反应5-8h，TLC中控反应完毕；反应结束后冷却到室温，真空浓缩溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和水，搅拌半小时，静置分层，干燥有机相，浓缩得白色固体，即为中间体I；S2、酰化反应：将中间体I溶于溶剂中，加入4-硝基苯乙胺，40-70℃下反应，TLC中控反应完毕，降至室温，真空浓缩溶剂，加入甲醇50℃溶解，自然降温析晶12小时，过滤，甲醇洗涤，干燥得目标产物。3.根据权利要求2所述的合成，其特征在于：步骤S1中，所述溶剂为乙腈、DMF、DMSO、丙酮、...
【专利技术属性】
技术研发人员：张启龙，许坤，郑庚修，王红磊，齐书耀，
申请(专利权)人：安徽德信佳生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。