一种4-（对三氟甲基苄基）-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术提供了一种4‑（对三氟甲基苄基）‑3‑氟‑1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途，该衍生物的化学通式如式I所示，其中，R为C1~C6烷基、环烷基、含杂原子的环烷基、芳环基或含杂原子的芳环基，所述杂原子选自N或O；n为0、1、2或3；所述药物组合物是以前述任意一种4‑（对三氟甲基苄基）‑3‑氟‑1,2,4三苯胺衍生物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可以接受的载体；该类衍生物以及药物组合物具有明显激活KCNQ通道电流，因此，该类衍生物能够在制备KCNQ钾通道开放剂中得到应用，还可作为抗癫痫药物制剂的活性成分，作为缓解焦虑症状药物制剂以及缓解神经性疼痛药物制剂的活性成分。

4- (three fluoromethyl benzyl) -3- fluorine -1,2,4 three aniline derivative and its pharmaceutical composition and use

The present invention provides a 4(p-trifluoromethyl benzyl) 3_fluoro_1,2,4 triphenylamine derivative and its pharmaceutical composition and use. The chemical general formula of the derivative is shown in formula I, wherein R is a C1-C6 alkyl, a cycloalkyl, an aromatic ring or an aromatic ring containing heteroalkyl atoms, the heteroalkyl atoms are selected from N or O. The pharmaceutical composition is an active component of any of the aforementioned 4 (p-trifluoromethyl benzyl) 3 fluoro_1,2,4 triphenylamine derivatives, containing one or more pharmaceutically acceptable carriers; the derivatives and the pharmaceutical composition have an obvious activation of KCNQ channel currents, and therefore, the said drug composition has an active component. Derivatives can be used in the preparation of KCNQ potassium channel openers, and can also be used as active ingredients in antiepileptic drug preparations, as anxiety relief drug preparations and neuropathic pain relief drug preparations.

【技术实现步骤摘要】
一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物及其药物组合物与用途
本专利技术涉及一种化合物以及含有该化合物的药物组合物和其医药用途，具体地说是4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物、其药物组合物及其在作为KCNQ钾离子通道开放剂、制备抗癫痫、镇痛药物制剂中的应用。
技术介绍
KCNQ钾通道是钾通道家族中的一个重要分支。目前，已知有许多类型的KCNQ钾通道存在于多种类型的细胞上。按KCNQ钾通道的结构特性主要分为5大类，即KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5；其中，KCNQ1(又称KVLQT)，主要分布于心脏；KCNQ2-5主要分布于中枢及外周神经系统、内耳(KCNQ4)、肌肉组织(KCNQ5)等。研究证实，KCNQ1与KCNE1共同编码组成心肌上的延迟整流钾离子通道(IKs)，该通道的突变可以引起遗传性QT间期延长综合症(LQT，SanguinettiMC，AnnNYAcadSci.1999,868:406-13)；KCNQ4基因编码耳蜗外毛细胞和前庭器官1型毛细胞中和钾通道相关的分子，该基因的突变可导致遗传性耳聋；KCNQ2和KCNQ3通道共表达产生的电流是神经元M型钾电流的分子基础，M通道在调节神经细胞兴奋性方面发挥重要作用，KCNQ2/Q3基因突变导致的M通道功能改变可导致良性家族性新生儿惊厥症(BFNCs)等神经系统疾病(MaljevicSetal.,JPhysiol.2008586(7):1791-801)。KCNQ2/3通道的开放剂可降低神经元兴奋性，可用于治疗与过度神经元兴奋相关的疾病，如惊厥、癫痫和神经性疼痛等。癫痫是一种常见多发的以大脑神经元异常放电引发突然短暂反复发作为特征的神经系统疾病，严重威胁人类生命与健康，临床上癫痫的治疗主要依靠药物疗法。目前唯一一种被FDA批准上市的用于成人部分发作辅助治疗的KCNQ钾通道激动剂药物是瑞替加滨，其在体内、体外具有一定的抗惊厥特性，具有降低癫痫发作发病率的效力(Bialeretal.,EpilepsyResearch2002,52,31-71)，但在瑞替加滨上市后，评价发现，该药存在诸如引起头晕、嗜睡、震颤等神经系统症状及尿潴留等副作用，其效果有待进一步验证。因此，发现并开发活性更高、选择性更好的新型KCNQ钾通道开放剂物，进而开发成得到新型安全有效的抗癫痫、镇痛新药，具有重要意义，可以为临床用药提供更多的选择。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物。本专利技术的目的之二是提供一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物的制备方法。本专利技术的目的之三是提供一种含有4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物的组合物。本专利技术的目的之四是提供一种含有4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物在制备KCNQ钾通道开放剂中，特别是抗癫痫、抗焦虑和缓解神经性疼痛药物制剂中的应用，为临床治疗提供更多用药选择。本专利技术的目的之一是这样实现的：一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物，该衍生物的化学通式如式I所示：其中，R为C1～C6烷基、环烷基、含杂原子的环烷基、芳环基或含杂原子的芳环基，所述杂原子选自N或O；n为0、1、2或3。优选地，所述烷基为甲基、乙基或叔丁基；所述环烷基为环戊基或环己基；所述含杂原子的环烷基为哌啶基；所述芳环基为苯基；所述含杂原子的芳环基为呋喃基。更优选地，所述R为环戊基，n＝1，其化合物结构式如下所示：更优选地，所述R为叔丁基，n＝0，其化合物结构式如下所示：更优选地，所述R为环戊基，n＝0，其化合物结构式如下所示：更优选地，所述R为环戊基，n＝1，其化合物结构式如下所示：更优选地，所述R为哌啶基，n＝2，其化合物结构式如下所示：更优选地，所述R为呋喃基，n＝2，其化合物结构式如下所示：更优选地，所述R为苯基且n＝3时，其化合物结构式如下所示：依据以上表述，仅列举了几种含有通式I的具体化合物，用于对上述通式I及其取代基作更为详尽的解释，但其并非是本专利技术化合物的穷尽。本专利技术公开的化合物可以以游离碱或盐的形式存在。当以游离碱的形式存在时，在应用时，可选择生理上允许的无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸)、有机酸(如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸)成盐。本专利技术的目的之二是这样实现的：一种前述4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：(a)将对三氟甲基苯甲胺与2，3-二氟-6-硝基苯胺溶解在无水DMSO中，在三乙胺为缚酸剂，碘为催化剂的条件下反应，得到中间体III，即2-氟-4-硝基-N1-(4-三氟甲基-苄基)-1,3-苯二胺；(b)将2-氟-4-硝基-N1-(4-三氟甲基-苄基)-1,3-苯二胺(中间体III)在锌粉饱和氯化铵体系中还原，得中间体II，即3-氟-N4-(4-三氟甲基-苄基)-1,2,4苯三胺；(c)将3-氟-N4-(4-三氟甲基-苄基)-1,2,4苯三胺(中间体II)及相应的R取代羧酸溶解于溶剂中，向其中加入盐酸EDC及DMAP反应，反应终止后，分液，从有机层中提取目标化合物I即得；合成反应式如下：步骤(c)中，3-氟-N4-(4-三氟甲基-苄基)-1,2,4苯三胺(中间体II)与R取代羧酸、盐酸EDC、DMAP的摩尔比为1∶1∶1～2∶0.1～1。优选地，3-氟-N4-(4-三氟甲基-苄基)-1,2,4苯三胺(中间体II)与R取代羧酸、盐酸EDC、DMAP的摩尔比为1∶1∶2∶0.5。本专利技术的目的之三是这样实现的：一种含有4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物的组合物，其是以前述任意一种4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可以接受的载体；所述药学上可以接受的载体或稀释剂可选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂，如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油脂、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液等。该组合物具体的制备方法可按照制剂常规进行，如可以本专利技术化合物作为活性成份，与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口服液体制剂；也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂，以淀粉等为崩解剂，以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂，明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂；还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。还可制成无菌粉针剂以及各种缓释剂、混悬剂、乳剂等等。本专利技术的目的之四是这样实现的：本专利技术所提供的4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物能够在制备KCNQ钾通道开放剂中得到应用；其可明显激活KCNQ2、KCNQ3通道电流，对KCNQ4及KCNQ5没有明显的激活作用，具有较好的通道选择性。本专利技术所提供的4-(对三氟甲基苄基)-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物还可用于制备抗癫痫药物制剂，其可作为抗癫痫药物制剂的活性成分，用于预防、抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑（对三氟甲基苄基）‑3‑氟‑1,2,4三苯胺衍生物，其特征在于，该衍生物的化学通式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种4-（对三氟甲基苄基）-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物，其特征在于，该衍生物的化学通式如式I所示：，其中，R为C1~C6烷基、环烷基、含杂原子的环烷基、芳环基或含杂原子的芳环基，所述杂原子选自N或O；n为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的4-（对三氟甲基苄基）-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物，其特征在于，所述烷基为甲基、乙基或叔丁基；所述环烷基为环戊基或环己基；所述含杂原子的环烷基为哌啶基；所述芳环基为苯基；所述含杂原子的芳环基为呋喃基。3.根据权利要求2所述的4-（对三氟甲基苄基）-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物，其特征在于，所述R为环戊基，n=1；或者，所述R为叔丁基，n=0；化合物结构式如下所示：、。4.一种权利要求1所述的4-（对三氟甲基苄基）-3-氟-1,2,4三苯胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（a）将对三氟甲基苯甲胺与2,3-二氟-6-硝基苯胺溶解在无水DMSO中，在以三乙胺为缚酸剂、碘为催化剂的条件下反应，得到2-氟-4-硝基-N1-（4-三氟甲基-苄基）-1,3-苯二胺；（b）将2-氟-4-硝基-N1-（4-三氟甲基-苄基）-1,3-苯二胺在锌粉饱和氯化铵体系中还原，得3-氟-N4-（4-三氟甲基-苄基）...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海林，祁金龙，贾庆忠，杜肖娜，郝瀚，
申请(专利权)人：河北医科大学，
类型：发明
国别省市：河北,13