4,4’-二（2-溴乙酰基）联苯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种4,4’‑二(2‑溴乙酰基)联苯的制备方法，包括步骤(1)在氯代烷烃溶剂和催化剂存在下，溴乙酰溴与联苯反应，从而得到第一混合体系；(2)提供一抗溶剂与所述第一混合体系进行反应，从而得到含4,4’‑二(2‑溴乙酰溴)联苯的第二混合体系；(3)对步骤(2)获得的第二混合体系进行处理，从而得到4,4’‑二(2‑溴乙酰溴)联苯。本方法工艺简单，操作安全，避免有毒溶剂的使用，同时有效抑制了单取代副产物的产生，得到的产品收率超80％，纯度高达99.0％，是一条可用于工业化生产的路线。

Preparation of 4,4 '- two (2- bromo acetyl) biphenyl

The present invention relates to a preparation method of 4,4'(2 bromoacetyl) biphenyl, including steps: (1) bromoacetyl bromide reacts with biphenyl in the presence of chlorinated alkane solvents and catalysts to obtain the first mixing system; (2) an anti-solvent is provided to react with the first mixing system to obtain a 4,4' (2 bromoethyl) containing 4'. Acyl bromide) the second mixing system of biphenyl; (3) the second mixing system obtained by step (2) is treated to obtain 4,4'(2 bromoacetyl bromide) biphenyl. The method is simple, safe, avoids the use of toxic solvents, and effectively inhibits the production of monosubstituted by-products. The yield of the product is over 80%, and the purity is as high as 99.0%. It is a route that can be used in industrial production.

【技术实现步骤摘要】
4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法。
技术介绍
4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯是抗丙肝药物达卡他韦合成的关键中间体。达卡他韦(Daclatasvir)，是美国百时美施贵宝研发的一款丙肝新药，2015年7月24日美国FDA批准其用于慢性丙肝的治疗，商品名Daklinza，是NS5A抑制剂，适用于基因1、2、3和4感染的成年人。其化学名称为N,N’-[[1,1’-联苯]-4,4’-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C’-二甲酯，其化学结构式如下：专利WO2008021927报道4,4’-二乙酰联苯和溴素反应制备4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的方法，此路线起始原料价格昂贵，反应试剂溴素易挥发，腐蚀性强，不易储存，不利于规模化生产。文献J.Med.Chem.1983,26,104-107报道4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成，以联苯和溴乙酰溴为底物，以CS2为反应溶剂，在AlCl3作用下发生傅克酰基化反应，得到产物4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。此合成方法中用到CS2，毒性较大，易挥发；反应过程需要将生成的HBr蒸除；后处理需要在甲苯中重结晶三次得到产物；且反应收率仅有14％。整个反应过程，试剂毒性大，操作繁琐，纯化工艺复杂，收率极低，无工业化的可能。文献“抗丙肝新药Daclatasvirdihydrochloride的合成”宋宝慧，中国新药杂志，2013将上述路线中的溶剂替换为二氯甲烷，我们按照此文献中报道的方法进行合成，得到产品较少，大部分为溴乙酰基单取代产物2-溴-4-苯基乙酰苯。因此，本领域迫切需要开发一种原料价格低，试剂毒性小且产物收率高的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法。克服现有技术中原料价格昂贵，试剂毒性大，制备工艺复杂且收率低，不利于工业化推广应用等的缺点，以更好的满足市场需求。本专利技术的第一方面提供了一种制备4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的方法，所述方法包括以下步骤：(1)在氯代烷烃溶剂和催化剂存在下，溴乙酰溴与联苯反应，从而得到第一混合体系；(2)提供一抗溶剂与所述第一混合体系进行反应，从而得到含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系；和(3)对步骤(2)获得的第二混合体系进行纯化处理，从而得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。在另一优选例中，溴乙酰溴与联苯的摩尔比为2.0～5.0：1，较佳地，为2.0～3.5:1，更佳地，为2.2～2.6:1。在另一优选例中，步骤(1)包括：(1-1)将氯代烷烃溶剂和催化剂混合体系降温至-10℃～30℃，控制温度在-10℃～30℃并滴加溴乙酰溴，滴加完毕，保温搅拌10～30分钟；和(1-2)滴加含联苯的氯代烷烃溶液，滴加完毕，升温至室温并搅拌，从而得到第一混合体系。在另一优选例中，步骤(1)的反应在氯代烷烃溶剂中进行，所述氯代烷烃溶剂选自下组：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、或其组合，较佳地，二氯甲烷。在另一优选例中，所述催化剂为三氯化铝、氯化锌、氯化铁、较佳地，为三氯化铝。在另一优选例中，步骤(2)中所述抗溶剂选自C3～C10的烷烃，醚类、酯类；其中，所述C3～C10的烷烃选自：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、戊烷、辛烷、壬烷、癸烷、或其组合；所述醚类选自：石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、或其组合；所述酯类选自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、或其组合；较佳地，为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、或其组合；更佳地，为正庚烷、环己烷、或其组合。在另一优选例中，步骤(1)反应温度为-10℃～30℃，较佳地，为0℃～20℃，更佳地，为5～15℃。在另一优选例中，步骤(2)反应温度为20℃～60℃，较佳地，为30～50℃，更佳地，为40～50℃。在另一优选例中，步骤(2)反应时间为0.5～8小时，较佳地，为2～6小时，更佳地，为4～5小时。在另一优选例中，步骤(3)中的纯化处理包括：(a)将步骤(2)获得的第二混合体系控温于-5～25℃，搅拌2～5小时，抽滤得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的粗品；和(b)室温条件下，将所述粗品分别置于水、二氯甲烷溶剂中打浆，过滤，干燥，从而得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。在另一优选例中，所述方法制备得到的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯收率≥80％，和/或纯度≥99.0％。本专利技术的第二方面提供了一种药物合成原料，所述原料包括如本专利技术第一方面所述的方法制备的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯，或由如本专利技术第一方面所述的方法制备的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯组成。与现有技术相比，本专利技术提供的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法，操作简单，原料价格低，试剂毒性小，且得到的产品收率超80％，纯度高达99.0％，易于工业化推广应用。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种利用溴乙酰溴与联苯之间的傅克酰基化反应来4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的制备方法，克服了起始原料价格昂贵，反应试剂毒性大，产物收率低，不利于规模化生产等问题，提供一条更适合工业化生产的制备方法。在此基础上完成了本专利技术。术语说明除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法本专利技术的4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法包括如下步骤：(1)-10℃～30℃反应温度下，将催化剂和氯代烷烃溶剂加入反应瓶中混合，待体系降温至-10～30℃，向上体系中滴加溴乙酰溴，滴毕，保温搅拌10～30分钟。滴加含联苯的氯代烷烃溶液，使溴乙酰溴与联苯发生傅克酰基化反应，从而得到第一混合体系。所述氯代烷烃溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和/或四氯化碳；所述催化剂包括(但并不限于)：三氯化铝、氯化锌和/或氯化铁。(2)升温至室温并不断搅拌，向第一混合体系中加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备4,4’‑二(2‑溴乙酰基)联苯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在氯代烷烃溶剂和催化剂存在下，溴乙酰溴与联苯反应，从而得到第一混合体系；(2)提供一抗溶剂与所述第一混合体系进行反应，从而得到含4,4’‑二(2‑溴乙酰基)联苯的第二混合体系；和(3)对步骤(2)获得的第二混合体系进行纯化处理，从而得到4,4’‑二(2‑溴乙酰基)联苯。

【技术特征摘要】
1.一种制备4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在氯代烷烃溶剂和催化剂存在下，溴乙酰溴与联苯反应，从而得到第一混合体系；(2)提供一抗溶剂与所述第一混合体系进行反应，从而得到含4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系；和(3)对步骤(2)获得的第二混合体系进行纯化处理，从而得到4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯。2.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中溴乙酰溴与联苯的摩尔比为2.0～5.0：1。3.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)包括：(1-1)将氯代烷烃溶剂和催化剂混合体系降温至-10℃～30℃，控制温度在-10℃～30℃并滴加溴乙酰溴，滴加完毕，保温搅拌10～30分钟；和(1-2)滴加含联苯的氯代烷烃溶液，滴加完毕，升温至室温并搅拌，从而得到第一混合体系。4.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中所述抗溶剂选自C3～C10的烷烃、醚类、酯类；其中，所述C3～C10的烷烃选自：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、戊烷、辛烷、壬烷、癸烷、或其组合；所述醚类选自：石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，靳家玉，
申请(专利权)人：上海迪赛诺化学制药有限公司，盐城迪赛诺制药有限公司，江苏普信制药有限公司，上海迪赛诺药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31