一种左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法，由48～88%左旋奥拉西坦固体分散体、0～18%填充剂、5～25%崩解剂、2～10%粘合剂、1～3%矫味剂和0～5%润滑剂经湿法制粒压片制得，以质量百分比计；其中左旋奥拉西坦固体分散体由左旋奥拉西坦、Eudragit E100以及适量无水乙醇在进风温度为l18℃～166℃，出风温度64～98℃的条件下喷雾干燥制得。本发明专利技术制备的口腔崩解制剂在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了左旋奥拉西坦的吸收，保证了药物疗效。本发明专利技术制备的左旋奥拉西坦颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。本发明专利技术制备方法简单，适合工业化生产。

Preparation method of oral orally disintegrating preparation of levo ororsan

The invention provides a preparation method of oral disintegration preparation of levooxiracetam, which is prepared by wet granulation and tablet pressing with 48-88% levooxiracetam solid dispersion, 0-18% filler, 5-25% disintegrator, 2-10% adhesive, 1-3% flavor correction agent and 0-5% lubricant, in which levooxiracetam solid is measured by mass percentage. The dispersion was made by spray drying of levamicin, Eudragit E100 and ethanol at the inlet temperature of L18 to 166 C and outlet temperature of 64~98 C. The oral disintegration preparation prepared by the invention has little release in the simulated gastric juice, and large release in the simulated intestinal juice, thereby increasing the absorption of levooxiracetam and ensuring the therapeutic effect of the medicine. The levamisan granules prepared by the invention are small and uniform, with moderate hardness and small weight difference. The preparation method is simple and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法
本专利技术涉及左旋奥拉西坦制剂，具体涉及一种左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法。
技术介绍
奥拉西坦(CASNo.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。奥拉西坦的药理作用主要有如下几个方面：在各种行为实验中均能改善思维、提高记忆力和学习成绩；能够减少电休克所致的记忆力损伤；拮抗患有原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低；促进大脑皮层和海马部位乙酰胆碱的转运,增加对胆碱摄取的亲和力和脑磷酸酯酶A1的活性,抑制脑磷脂分解,激活酰苷酸激活酶,增加脑内能量储存,提高大脑中三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ATP)比值,促使大脑中的蛋白质合成增加；降低脑血管阻力,抑制血小板聚集,改善微循环,增加脑血流量,减轻缺血再灌注,改善神经营养代谢,促进神经细胞可塑性修复,恢复受损大脑高级皮层功能；能激活神经营养因子,促进神经轴索再生,防止神经萎缩,有助于促进损伤后大脑功能的恢复；促进大脑皮质联络纤维突触有可塑性,调动未受损脑组织重组及功能重建,恢复受损的神经功能,提高患者生活质量。研究表明，其左旋体药效优于右旋体或混选体，左旋奥拉西坦结构如下：尽管左旋奥拉西坦疗效好，安全性高，但其药物制剂尚处于研发阶段。关于左旋奥拉西坦制剂研究，主要集中于口服制剂(胶囊剂或片剂)。无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；同时服用左旋奥拉西坦的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用左旋奥拉西坦胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合老人、儿童等病人服用。经查，王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种左旋奥拉西坦口腔崩解片，以左旋奥拉西坦、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得。专利技术人在研究中发现，采用上述方法制备的口腔崩解片，药物主要在胃中溶出，随着胃中药物滞留时间的延长，药物被胃酸分解的量逐渐增加，从而导致肠道有效吸收药物量降低，造成药理学效应不稳定，同时还增加了用药安全性风险。因而，开发新的制备左旋奥拉西坦口腔崩解制剂技术十分必要。
技术实现思路
为了解决现有技术中的缺点，本专利技术的目的在于提供一种制备含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的方法，以左旋奥拉西坦固体分散体为活性成分，与辅料经湿法制粒压片制得口腔崩解制剂，该口腔崩解制剂在胃中溶出缓慢，在肠液中快速释放，有效保证了药物吸收，降低了毒副作用，增加了用药安全性。本专利技术的目的是这样实现的：一种制备含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的方法，其特征在于：由48～88％左旋奥拉西坦固体分散体、0～18％填充剂、5～25％崩解剂、2～10％粘合剂、1～3％矫味剂和0～5％润滑剂经湿法制粒压片制得，以质量百分比计；所述左旋奥拉西坦固体分散体由左旋奥拉西坦、EudragitE100以及适量无水乙醇在进风温度为l18℃～166℃，出风温度64～98℃的条件下喷雾干燥制得。优选的，本专利技术左旋奥拉西坦固体分散体由1份左旋奥拉西坦与2-10份的EudragitE100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l22℃～152℃，出风温度72～85℃。本专利技术中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素(MCC)、淀粉(Starch)、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甘露醇和交联聚维酮(PVPP)中的一种或多种。本专利技术中，所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，所述粘合剂较佳的为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。本专利技术中，所述崩解剂较佳的为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。所述矫味剂较佳的为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。所述润滑剂较佳的为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。为了缩短左旋奥拉西坦口腔崩解片的崩解时限，本专利技术填充剂优选预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组成；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或二者的混合物。为了兼顾本专利技术口腔崩解制剂的崩解时限与口感，本专利技术填充剂为预胶化淀粉和甘露醇混合物，其中预胶化淀粉：甘露醇的重量比＝1:1～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为2～5:1。或者本专利技术填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素：甘露醇的重量比＝1:2～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1～3。为了有效地保证口腔崩解制剂的质量，同时保持相对较低的成本，本专利技术采用湿法制粒压片制备。研究中发现，由于左旋奥拉西坦处方用量大，且水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，不利于制剂生产。本专利技术含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：(1)、固体分散体的制备：1份左旋奥拉西坦化学原料药与2-8份的EudragitE100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l18℃～166℃，出风温度64～98℃；将干燥后的左旋奥拉西坦固体分散体粉碎，即得；(2)、物料过筛：将粉碎后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过80～100目筛，备用；(3)、混合制粒：将上述过筛后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3～10分钟；停机，一次性加入处方量粘合剂，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材1～10分钟，在粒度约60～100目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为32～48Hz；(4)烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中55℃～100℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80～100目筛网整粒，加入润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。本专利技术中，湿法制粒所用制粒机、制备固体分散体所用喷雾干燥机均为本领域普通技术人员所熟知。本专利技术所熟知，在湿法制粒过程中，粘合剂(如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)在使用过程中，需要加入适量水或乙醇形成溶液，加入的水或乙醇的量由本领域普通技术人员根据具体情况确定。本领域普通技术人员可参考高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》实施本专利技术。本专利技术中，所述压片为将干燥整粒的左旋奥拉西坦固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的方法，其特征在于：由48～88%左旋奥拉西坦固体分散体、0～18%填充剂、5～25%崩解剂、2～10%粘合剂、1～3%矫味剂和0～5%润滑剂经湿法制粒压片制得，以质量百分比计；所述左旋奥拉西坦固体分散体由左旋奥拉西坦、Eudragit E100以及适量无水乙醇在进风温度为l18℃～166℃，出风温度64～98℃的条件下喷雾干燥制得。

【技术特征摘要】
1.一种制备含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的方法，其特征在于：由48～88%左旋奥拉西坦固体分散体、0～18%填充剂、5～25%崩解剂、2～10%粘合剂、1～3%矫味剂和0～5%润滑剂经湿法制粒压片制得，以质量百分比计；所述左旋奥拉西坦固体分散体由左旋奥拉西坦、EudragitE100以及适量无水乙醇在进风温度为l18℃～166℃，出风温度64～98℃的条件下喷雾干燥制得。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述左旋奥拉西坦固体分散体由1份左旋奥拉西坦与2-10份的EudragitE100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l22℃～152℃，出风温度72～85℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素（MCC）、淀粉（Starch）、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甘露醇和交联聚维酮（PVPP）中的一种或多种；所述粘合剂为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述矫味剂为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组成；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或二者的混合物。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述填充剂为预胶化淀粉和甘露醇混合物，其中预胶化淀粉：甘露醇的重量比=1:1～3；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为2～5:1。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素：甘露醇的重量比=1:2～3；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1～3。7.如权利要求1-6任一项所述的方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：(1)、固体分散体的制备：1份左旋奥拉西坦化学原料药与2-8份的Eudragit...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50