含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物,使用羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒压片制备的口腔崩解制剂。本发明专利技术羟氧吡醋胺固体分散体由羟氧吡醋胺与Eudragit E100均匀溶解于无水乙醇中，然后经过喷雾干燥制得。本发明专利技术制备的羟氧吡醋胺固体分散体分散效果好，在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了羟氧吡醋胺在肠液中的有效吸收，保证了药物疗效与安全性。本发明专利技术制备方法简单，适合工业化生产。

Pharmaceutical composition containing hydroxypioxamine solid dispersions and preparation method thereof

The present invention provides a pharmaceutical composition containing hydroxypyrimidamide solid dispersion, which is prepared by fluidized bed granulation and tablet pressing with hydroxypyrimidamide solid dispersion as active ingredient and carefully selected excipient ratio. The solid dispersions of hydroxypiracetam are evenly dissolved in ethanol and Eudragit E100, and then spray dried. The hydroxypyramide solid dispersion prepared by the invention has good dispersion effect, less release in simulated gastric juice, and rapid release in simulated intestinal juice, thereby increasing the effective absorption of hydroxypyramide in intestinal juice, ensuring the efficacy and safety of the drug. The preparation method is simple and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及羟氧吡醋胺药物组合物，具体涉及一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
羟氧吡醋胺(CASNo.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(GABA)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。羟氧吡醋胺可以通过血脑屏障,主要分布在中隔区、海马、皮层和纹状体,作用于门冬氨酸(NMDA)受体,通过对胆碱能系统的激动作用,激动蛋白激酶C(PKC),改善脑组织能量代谢等发挥作用,对改善痴呆患者的记忆力、定向力、抽象概括力等大脑的认知和行为活动有益,还可促进大脑皮层联络纤维突触的可塑性,调动未受损脑组织重组及功能重建,恢复神经功能,提高患者生活质量。羟氧吡醋胺结构如下：关于羟氧吡醋胺制剂，目前临床上主要有注射剂、胶囊剂以及普通片剂。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。目前临床应用的羟氧吡醋胺口服制剂(胶囊剂或片剂)存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用羟氧吡醋胺的患者多为老年人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。经查，关于羟氧吡醋胺混选体口腔崩解研制尚无文献报道。王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种羟氧吡醋胺左旋体口腔崩解片，以左旋羟氧吡醋胺、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋羟氧吡醋胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且可压性较差，不利于制剂生产。同时还发现，制备的羟氧吡醋胺口腔崩解制剂药理效应不稳定，大量羟氧吡醋胺在胃中溶出，随着滞留时间的延长，部分药物被胃酸分解，难以被肠道有效吸收，从而大大降低羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的药理学活性，同时还增加了安全性风险。因而，开发新的制备羟氧吡醋胺口腔崩解制剂技术十分必要。
技术实现思路
为了解决现有技术中的缺点，本专利技术的目的在于提供一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物，该药物组合物为口腔崩解制剂，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。除特殊说明外，本专利技术所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。本专利技术的目的是这样实现的：本专利技术含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物,由包括羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂经流化床制粒压片制得；其特征在于：羟氧吡醋胺固体分散体52～88％，填充剂0～15％，崩解剂5～22％，粘合剂3～12％，矫味剂1～3％，润滑剂0～5％，以质量百分比计。本专利技术中，羟氧吡醋胺固体分散体按如下方法制备：1份羟氧吡醋胺化学原料药与2-8份的EudragitE100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥即得；所述的喷雾干燥的进风温度为l28℃～162℃，出风温度72～95℃。本专利技术中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素(MCC)、淀粉(Starch)、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮(PVPP)中的一种或多种。本专利技术中，所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，所述粘合剂较佳的为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。本专利技术中，所述崩解剂较佳的为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。所述矫味剂较佳的为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。所述润滑剂较佳的为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。根据本专利技术的第二方面，本专利技术的目的在于提供上述含羟氧吡醋胺固体分散体药物组合物的制备方法。为了有效地保证口腔崩解制剂的质量，同时保持相对较低的成本，本专利技术选用流化床制粒法。研究中发现，采用流化床一步制粒法制备含羟氧吡醋胺固体分散体的口腔崩解制剂也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。根据本专利技术的一个实施方案，本专利技术含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：(1)、固体分散体的制备1份羟氧吡醋胺化学原料药与2-8份的EudragitE100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l28℃～162℃，出风温度72～95℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；(2)、物料过筛将粉碎后的羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；(3)、流化床制粒将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床的雾化压力为1.6～2.8bar，流化床的喷液速度为5～15g/min，流化床制粒时的进风温度为32～76℃；流化床制粒时的进风风量为23～77m3/h；(4)、压片将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。专利技术人还发现，在流化床制粒为喷液之前，干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上，这些黏住的物料不能参与制粒，导致颗粒的均匀性和收率收到影响。根据本专利技术的一个实施方案，上述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床制粒时的进风温度为35～65℃；流化床制粒时的进风风量为32～70m3/h；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为40～75℃，干燥时的进风风量为25～60m3/h，干燥的时间为20～70min。优选的，上述干燥在流化床中进行，其中干燥时的进风温度为45～65℃，干燥时的进风风量为32～55m3/h，干燥的时间为30～60min。根据本专利技术的一个实施方案，上述压片为将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40N，充填深度为10～20mm。一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物制备方法，其特征在于：由质量百分比计的52～88％羟氧吡醋胺固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物,由包括羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂经流化床制粒压片制得；其特征在于：羟氧吡醋胺固体分散体52～88%，填充剂0～15%，崩解剂5～22%，粘合剂3～12%，矫味剂1～3%，润滑剂0～5%，以质量百分比计。

【技术特征摘要】
1.一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物,由包括羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂经流化床制粒压片制得；其特征在于：羟氧吡醋胺固体分散体52～88%，填充剂0～15%，崩解剂5～22%，粘合剂3～12%，矫味剂1～3%，润滑剂0～5%，以质量百分比计。2.如权利要求1所述药物组合物,其特征在于，所述羟氧吡醋胺固体分散体按如下方法制备：1份羟氧吡醋胺与2-8份的EudragitE100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥即得；所述的喷雾干燥的进风温度为l28℃～162℃，出风温度72～95℃。3.如权利要求1或2所述药物组合物,其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素（MCC）、淀粉（Starch）、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮（PVPP）中的一种或多种；所述粘合剂为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述矫味剂为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。4.如权利要求1-3任一项所述含羟氧吡醋胺固体分散体药物组合物的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：（1）、固体分散体的制备1份羟氧吡醋胺化学原料药与2-8份的EudragitE100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l28℃～162℃，出风温度72～95℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；（2）、物料过筛将粉碎后的羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；（3）、流化床制粒将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床的雾化压力为1.6～2.8bar，流化床的喷液速度为5～15g/min，流化床制粒时的进风温度为32～76℃；流化床制粒时的进风风量为23～77m3/h；（4）、压片将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。5.如权利要求4所述的方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50