用于检测和治疗胃癌的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于体外诊断胃癌的方法，和涉及用于预防或治疗胃癌的组合物和方法，其中所述组合物包含结合前胃泌素的抗体并且所述方法包括使用结合前胃泌素的抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测和治疗胃癌的组合物和方法前言本专利技术涉及癌症的体外诊断、预防和治疗，更具体地其涉及用于体外诊断胃癌的方法、和涉及用于预防和治疗胃癌的方法和组合物。根据本专利技术的组合物包含前胃泌素结合分子，特别是抗hPG抗体，而根据本专利技术的方法包括使用前胃泌素结合分子，并且特别是抗hPG抗体。胃癌(gastriccancer或stomachcancer)被认为是癌症的第五位主要原因以及死于癌症的第三主要原因，占病例的7％和占死亡的9％。如很多研究证实的，胃癌的最常见原因是被细菌幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)感染，其中研究已经显示出在幽门螺杆菌感染与胃癌之间的关联。胃癌从胃的内壁发展，然后该癌症可以扩散到身体的其它部位，并且特别是肝、肺、骨骼、腹部内壁和淋巴结。治疗通常包括单独或组合的手术、化学疗法、放射疗法和靶向疗法。但是，结果通常较差，全球的5年存活率小于10％。这很大程度上是因为大多数人仅在晚期疾病时被检测到，这对存活率具有直接影响。在一些亚洲国家，已经表明筛选努力与更高的存活率相关。临床诊断基于在内窥镜下进行的活组织检查。然后可以使用医学成像来确定疾病是否扩散到身体的其它部位。因此，仍然存在对于允许快速、可靠和成本划算的胃癌诊断的方法的需求，同时仍然存在对于新的用于预防和治疗胃癌的组合物和方法的需求。这是本专利技术的目的。说明现在本专利技术提供了用于体外诊断胃癌的方法，其中所述方法包括在来自受试者的生物样品中检测前胃泌素。优选地，确定所述样品中前胃泌素的量，因此允许前胃泌素的量化。本专利技术还提供一种用于预防或治疗胃癌的组合物，其中所述组合物包含与前胃泌素结合的抗体，和用于预防或治疗胃癌的方法，所述方法包括单独或与任何其它已知的针对胃癌的预防或治疗方法组合使用包含与前胃泌素结合的抗体的组合物。人前胃泌素原，一种101个氨基酸的肽(氨基酸序列参考号：AAB19304.1)，其为胃泌素基因的初级翻译产物。前胃泌素通过从前胃泌素原切割前21个氨基酸(信号肽)而形成。前胃泌素的80个氨基酸的链被切割和修饰酶进一步处理成一些生物活性的胃泌素激素形式：包含前胃泌素的第38-71位氨基酸的胃泌素34(G34)和甘氨酸延伸的胃泌素34(G34-Gly)，包含前胃泌素的第55-71位氨基酸的胃泌素17(G17)和甘氨酸延伸的胃泌素17(G17-Gly)。抗人前胃泌素(抗-hPG)单克隆抗体和其用于诊断或治疗的用途已经在以下文件中描述：用于结肠直肠癌的WO2011/083088，用于乳腺癌的WO2011/083090，用于胰腺癌的WO2011/083091，用于结肠直肠癌和胃肠癌的WO2011/116954，和用于肝脏病理的WO2012/013609和WO2011/083089。从本文给出的详细描述和附图将会更加全面地理解本专利技术，其仅通过示例性说明的方式给出，并且不限制本专利技术的预期范围。在第一方面，本专利技术涉及一种用于体外评价胃癌存在风险的方法，其中所述方法包括检测来自受试者的生物样品中前胃泌素的步骤。样品中存在前胃泌素指示有存在胃癌的风险。因此，在第一个实施方案中，本专利技术涉及一种用于评价受试者中存在胃癌的风险的体外方法，所述方法包括以下步骤：a)使来自所述受试者的生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，和b)检测所述前胃泌素结合分子与所述样品中的前胃泌素的结合，其中所述结合指示存在胃癌的风险。可以通过本领域技术人员可得的多种测定检测前胃泌素结合分子的结合。虽然任何适当的用于执行该测定的方法都包括在本专利技术中，但是可以特别提到的是FACS、ELISA、RIA、western印迹和IHC。在一个优选的实施方案中，根据本专利技术的用于体外评价受试者中存在胃癌的风险的方法包括以下步骤：a)使来自所述受试者的所述生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，和b)确定所述生物样品中前胃泌素的浓度，其中所述生物样品中至少10pM的前胃泌素浓度指示存在胃癌的风险。一旦确定了样品中存在的前胃泌素的浓度，将该结果与以与测试样品类似的方式获得的但是来自已知患有胃癌的个体的对照样品中的前胃泌素浓度进行比较。如果测试样品中的前胃泌素的浓度显著更高，可以得出结论，该样品所来源的受试者患有胃癌的可能性增加。因此，在一个更优选的实施方案中，本专利技术的方法进一步包括以下另外的步骤：c)确定参考样品中前胃泌素的参考浓度，d)比较所述生物样品中前胃泌素的浓度与所述前胃泌素参考浓度，e)从步骤d)的比较来评价存在胃癌的风险。根据另一方面，本专利技术涉及一种用于受试者中胃癌诊断的体外方法，所述方法包括以下步骤：a)使来自所述受试者的生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，和b)检测所述前胃泌素结合分子与所述样品中的前胃泌素的结合，其中所述结合指示所述受试者中胃癌的存在。在一个优选的实施方案中，本专利技术涉及一种用于受试者中胃癌的体外诊断的方法，其包括以下步骤：a)使来自所述受试者的所述生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，和b)确定所述生物样品中前胃泌素的浓度，其中所述生物样品中至少10pM的前胃泌素浓度指示所述受试者中胃癌的存在。在根据本专利技术的一个方法的一个更具体的实施方案中，所述生物样品中至少10pM，至少20pM，至少30pM的前胃泌素浓度指示所述受试者中胃癌的存在。在一个更优选的实施方案中，本专利技术的方法包括以下另外的步骤：a)确定参考样品中的前胃泌素参考浓度，b)比较所述生物样品中前胃泌素的浓度与所述前胃泌素参考水平或浓度，c)从步骤b)的比较来诊断胃癌的存在。根据另一方面，本专利技术涉及一种用于诊断受试者中转移性胃癌的体外方法，所述方法包括以下步骤：a)使来自所述受试者的生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，和b)检测所述前胃泌素结合分子与所述样品中的前胃泌素的结合，其中所述结合指示所述受试者中存在转移的胃癌。在一个优选的实施方案中，本专利技术涉及一种用于在受试者中从所述受试者的生物样品体外诊断转移的胃癌的方法，其包括以下步骤：a)使所述生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，和b)通过生物化学测定确定所述生物样品中前胃泌素的水平或浓度，其中所述生物样品中至少10pM或更高的前胃泌素浓度指示所述受试者中转移的胃癌的存在。在根据本专利技术的一个方法的一个更具体的实施方案中，在所述生物样品中至少10pM，至少20pM，至少30pM，至少40pM或至少50pM的前胃泌素浓度指示所述受试者中存在转移的胃癌。在一个更优选的实施方案中，本专利技术的方法包括以下另外的步骤：a)确定参考样品中的前胃泌素参考浓度，b)比较所述生物样品中前胃泌素的浓度与所述前胃泌素参考浓度，c)从步骤b)的比较来诊断存在转移的胃癌。在一个具体的实施方案中，本专利技术涉及一种用于受试者中胃癌的体外诊断的方法，其包括确定生物样品中前胃泌素的浓度和比较所述获得的值与参考样品中前胃泌素的浓度。在一个更具体地实施方案中，在根据本专利技术的一种用于诊断胃癌的方法中，使所述受试者的生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，其中所述前胃泌素结合分子是抗体或其抗原结合片段。表述“评价受试者中存在胃癌的风险”是指当与参考受试者或参考值相比时，确定给定受试者患胃癌的相对概率。根据本专利技术的方法表示评价所述风险的工具，其与其它方法或指标例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于体外诊断受试者中胃癌的方法，其包括以下步骤：a)使来自所述受试者的生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，b)检测所述前胃泌素结合分子与所述样品中前胃泌素的结合，其中所述结合表明所述受试者中存在胃癌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.31 EP 15307191.5;2016.02.05 EP 16305131.11.一种用于体外诊断受试者中胃癌的方法，其包括以下步骤：a)使来自所述受试者的生物样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，b)检测所述前胃泌素结合分子与所述样品中前胃泌素的结合，其中所述结合表明所述受试者中存在胃癌。2.权利要求1的方法，其中步骤b)进一步包括确定前胃泌素浓度的步骤，并且其中所述生物样品中至少10pM的前胃泌素浓度表明所述受试者中胃癌的存在。3.权利要求2的方法，其包括以下另外的步骤：c)确定参考样品中前胃泌素的参考浓度，d)比较所述生物样品中前胃泌素的浓度与所述前胃泌素参考浓度，e)从步骤d)的比较来确定胃癌的存在。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述前胃泌素结合分子是抗体，或其抗原结合片段。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合分子选自N末端抗前胃泌素单克隆抗体和C末端抗前胃泌素单克隆抗体。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述与前胃泌素结合的抗体是选自下组的单克隆抗体：-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列4、5和6的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列7、8和9的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列10、11和12的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列13、14和15的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列16、17和18的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列19、20和21的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列22、23和24的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列25、26和27的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列28、29和30的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列31、32和33的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，和-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列34、35和36的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个，优选至少两个，优选三个：氨基酸序列分别为序列37、38和39的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。7.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·普里厄，
申请(专利权)人：普莱戈斯瑞恩癌症有限责任公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡,LU