治疗癌症的抗前胃泌激素抗体与免疫疗法的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及包含抗前胃泌激素(抗hPG)单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的组合，以及包含所述组合的药物组合物。还提供使用所述组合的癌症治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的抗前胃泌激素抗体与免疫疗法的组合疗法专利技术背景免疫疗法已经改变癌症疗法领域的游戏规则。人类癌症携带众多的体基因突变和表观遗传改变的基因，其产物可被认为是外来抗原。肿瘤细胞通过诱发肿瘤特异性T细胞的耐受性而逃避内源性免疫反应。一旦肿瘤抗原已刺激反应，为了确保免疫发炎反应不会被持续活化，多个控制或“检查点”出现在适当的位置或被活化。这些免疫检查点主要表现为T细胞受体与周围肿瘤微环境中细胞上的配体结合，形成免疫突触，其进而调控T细胞功能。一种触发抗肿瘤免疫反应的方法被称为“检查点阻断”，其是指阻断由癌细胞活化的免疫抑制途径。基于免疫检查点的疗法正以惊人的速度发展。作用于免疫系统(一种针对病原体的生物防御系统)且对某些癌症有效的新分子的出现已经成为了一个主要的转折点。利用这些新分子使得能够在一些皮肤黑色素瘤的患者中观察到肿瘤退化。最近批准的数个细胞毒性T淋巴细胞(CTL)相关抗原-4-CD80/CD86途径(伊匹单抗(Ipilimumab)/易普利姆玛(Yervoy))和PD-1-PD-L1/PD-L2途径的阻断剂，诸如纳武单抗(nivolumab)(欧狄沃(Opdivo))、派姆单抗(pembrolizumab)(可瑞达(Keytruda))、或阿特珠单抗(atezolizumab)(特善奇(Tecentriq))，开辟了免疫检查点(IC)抑制剂(ICI)作为引领晚期癌症治疗的关键组分。然而，即使是黑色素瘤，多数患者仅表现出有限或暂时的反应，而常见的癌症诸如乳腺癌、前列腺癌或结肠癌却只是偶发地响应。此外，胰脏癌和结肠直肠癌对这些治疗模式(具体为单一制剂PD-1阻断)，仍然保持且很大的抗性。尽管观察到对检查点阻断抗体有持久反应，但是很明显，并不是所有患者，甚至在免疫疗法反应性癌症的亚组内，都显示出肿瘤消退。因此，仍然需要鉴定出对现有的免疫检查点抑制剂途径提供激动作用或额外的抑制作用的额外途径。
技术实现思路
本专利技术人已展现与前胃泌激素结合的分子和免疫检查点抑制剂的组合导致更大的对抗癌症治疗功效。值得注意的是，本专利技术人展现了与免疫检查点抑制剂诸如抗-PD-1抗体组合施用抗前胃泌激素单克隆抗体使结肠直肠癌细胞系异种移植的小鼠的存活显著增加。这由与单独的每种疗法相比，中位存活时间显著增加来说明。而且，所述抗前胃泌激素单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的组合导致干扰素γ的表达水平增加了一倍多。在第一方面，本专利技术涉及包含结合前胃泌激素的分子和免疫检查点抑制剂的组合。优选地，本专利技术涉及结合前胃泌激素的分子和免疫检查点抑制剂的组合。免疫检查点抑制剂如本文所用的，“检查点抑制剂”是指靶向免疫检查点且阻断所述免疫检查点的功能的分子，诸如，例如，小分子、可溶性受体或抗体。更具体地，如本文所用的，“检查点抑制剂”是指阻断由一些类型的免疫系统细胞(诸如T细胞)和一些癌细胞制得的某些蛋白的分子，诸如，例如，小分子、可溶性受体或抗体。此类蛋白，如本文所用的“免疫检查点”或“免疫检查点蛋白”，调控免疫系统的T细胞功能。值得注意的是，它们有助于保持检查中的免疫反应，并可防止T细胞杀死癌细胞。所述免疫检查点蛋白通过与特异性配体相互作用来实现此结果，该特异性配体将信号发送至T细胞并基本上关闭或抑制T细胞功能。这些蛋白的抑制导致T细胞功能的恢复和对癌细胞的免疫反应。检查点蛋白的实例包括，但不限于：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2家族分子且在所有的NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称作BY55)、CGEN-15049、CHK1和CHK2激酶、IDO1、A2aR和多种B-7家族配体。在第一实施方案中，该免疫检查点蛋白是下列中任一者的抑制剂：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2家族分子且在所有的NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称作BY55)、CGEN-15049、CHK1和CHK2激酶、IDO1、A2aR和多种B-7家族配体中的任一者。如本文所用的，“抑制剂”或“拮抗剂”是指一种能抑制或者以其它方式降低靶蛋白(例如上述任一种免疫检查点蛋白)的一种或多种生物活性的分子。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白的抑制剂(例如，本文提供的拮抗抗体)可以，例如，通过抑制或者以其它方式降低表达所述免疫检查点蛋白的细胞(例如T细胞)的活化和/或细胞信号传导路径而起作用，由此相对于在缺少该拮抗剂情况下的生物活性，抑制该细胞的生物活性。示例性免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)、抗LAG-3抗体(例如BMS-986016)、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗Tim3抗体(例如TSR-022、MBG453)、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD-1抗体(例如，派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹利珠单抗)、抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗、阿维单抗、度伐单抗、BMS936559)、抗VISTA抗体(例如JNJ61610588)、抗CD28抗体、抗CD80或CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7-H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137抗体(例如乌洛单抗(urelumab))、抗CD137L抗体、抗OX40(例如9B12、PF-04518600、MEDI6469)、抗OX40L抗体、抗CD40或CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL-10抗体、PD-1配体如PDL-1或PD-L2的细胞外域的融合蛋白和IgG1(例如，AMP-224)、OX40配体如OX40L的细胞外域的融合蛋白和IgG1(例如，MEDI6383)、IDO1药物(例如艾卡哚司他(epacadostat))和A2aR药物。许多免疫检查点抑制剂已经被批准或目前正在进行临床试验。此类抑制剂包括伊匹单抗(ipilimumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、BMS936559、JNJ61610588、乌洛单抗(urelumab)、9B12、PF-04518600、BMS-986016、TSR-022、MBG453、MEDI6469、MEDI6383及艾卡哚司他。免疫检查点蛋白的实例列于，例如，Marin-Acevedo等人，JournalofHematology&Oncology11:8,2018；Kavecansky和Pavlick,AJHO13(2):9-20,2017；Wei等人，CancerDiscov8(9):1069–86,2018。优选地，该免疫检查点抑制剂为CTLA-4、LAG-3、Tim3、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含抗前胃泌激素(抗hPG)单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的组合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171205 US 62/594,7551.一种包含抗前胃泌激素(抗hPG)单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的组合。


2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗hPG抗体选自单链抗体、骆驼化抗体、嵌合抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgD抗体、IgE抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体和IgM抗体。


3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述抗hPG抗体选自N端抗前胃泌激素抗体和C端抗前胃泌激素抗体。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述抗hPG抗体是中和抗体。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中所述抗hPG抗体选自由下列组成的组：
-包含重链和轻链的抗体，该重链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:4、5和6的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，该轻链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:7、8和9的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，
-包含重链和轻链的抗体，该重链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:10、11和12的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，该轻链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:13、14和15的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，
-包含重链和轻链的抗体，该重链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:16、17和18的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，该轻链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:19、20和21的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，
-包含重链和轻链的抗体，该重链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:22、23和24的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，该轻链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:25、26和27的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，
-包含重链和轻链的抗体，该重链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:28、29和30的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，该轻链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:31、32和33的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，和
-包含重链和轻链的抗体，该重链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:34、35和36的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者，该轻链包含分别具有氨基酸序列SEQIDNO:37、38和39的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3中的至少一者、优选为至少两者、优选为三者。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合，其中所述抗hPG抗体选自由下列组成的组：
·包含具有氨基酸序列SEQIDNO:41的重链和具有氨基酸序列SEQIDNO:42的轻链的单克隆抗体；
·包含具有氨基酸序列SEQIDNO:43的重链和具有氨基酸序列SEQIDNO:44的轻链的单克隆抗体；
·包含具有氨基酸序列SEQIDNO:45的重链和具有氨基酸序列SEQIDNO:46的轻链的单克隆抗体；
·包含具有氨基酸序列SEQIDNO:47的重链和具有氨基酸序列SEQIDNO:48的轻链的单克隆抗体；
·包含具有氨基酸序列SEQIDNO:49的重链和具有氨基酸序列SEQIDNO:50的轻链的单克隆抗体；和
·包含具有氨基酸序列SEQIDNO:51的重链和具有氨基酸序列SEQIDNO:52的轻链的单克隆抗体。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合，其中所述抗hPG抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·普里厄，
申请(专利权)人：普莱戈斯瑞恩癌症有限责任公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡;LU