ANGPTL8-结合剂及其使用方法技术

本公开提供了特异性地结合血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)，包括人类ANGPTL8的结合剂，如抗体，以及所述结合剂的使用方法。

Angptl8 binder and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ANGPTL8-结合剂及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月10日提交的美国序列号62/584,637的优先权的权益，所述文献以引用方式整体并入本文。专利
本公开总体上涉及结合血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)的剂，特别地是结合人类ANGPTL8的抗体，以及使用所述剂的治疗方法。
技术介绍
血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)是ANGPTL家族成员，与甘油三酯和葡萄糖代谢有关。ANGPTL8在文献中也称为betatrophin、lipasin、TD26、RIFL(再喂养诱导型脂肪和肝脏蛋白)和C19orf80。ANGPTL8由肝脏产生并产生于白色脂肪组织，并且在血液中循环。ANGPTL8被视为餐后脂肪酸向脂肪组织运输的介体和餐后葡萄糖代谢的调节剂，但其作用机制仍不清楚。ANGPTL8的过表达与升高的甘油三酯水平相关联。(参见例如SantulliG,2014,FrontiersinEndocrinology,5:1-6；ZhangR和Abou-SamraAB,2014,CardiovascularDiabeto本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与参照抗体竞争结合至血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)，其中所述参照抗体包含：/n(a)重链CDR1，所述重链CDR1包含GYTFTDYTIH(SEQ ID NO:11)；重链CDR2，所述重链CDR2包含WFYPGSDNIKX

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171110 US 62/584,6371.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与参照抗体竞争结合至血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)，其中所述参照抗体包含：
(a)重链CDR1，所述重链CDR1包含GYTFTDYTIH(SEQIDNO:11)；重链CDR2，所述重链CDR2包含WFYPGSDNIKX1NX2KFX3D，其中X1为Y或F，X2为A或E并且X3为K或R(SEQIDNO:58)；和重链CDR3，所述重链CDR3包含HEAX1X2X3YDVAWFAX4，其中X1为F或Y，X2为S或Y，X3为Y或V并且X4为Y或N(SEQIDNO:59)；和/或
(b)轻链CDR1，所述轻链CDR1包含X1SSQSLVHSNGNTX2LH，其中X1为R或S并且X2为Y或F(SEQIDNO:60)；轻链CDR2，所述轻链CDR2包含TVSNRFS(SEQIDNO:29)；和轻链CDR3，所述轻链CDR3包含SQX1THFPYT，其中X1为T或S(SEQIDNO:61)。


2.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合ANGPTL8上由参照抗体识别的表位，其中所述参照抗体包含：
(a)重链CDR1，所述重链CDR1包含GYTFTDYTIH(SEQIDNO:11)；重链CDR2，所述重链CDR2包含WFYPGSDNIKX1NX2KFX3D，其中X1为Y或F，X2为A或E并且X3为K或R(SEQIDNO:58)；和重链CDR3，所述重链CDR3包含HEAX1X2X3YDVAWFAX4，其中X1为F或Y，X2为S或Y，X3为Y或V并且X4为Y或N(SEQIDNO:59)；和/或
(b)轻链CDR1，所述轻链CDR1包含X1SSQSLVHSNGNTX2LH，其中X1为R或S并且X2为Y或F(SEQIDNO:60)；轻链CDR2，所述轻链CDR2包含TVSNRFS(SEQIDNO:29)；和轻链CDR3，所述轻链CDR3包含SQX1THFPYT，其中X1为T或S(SEQIDNO:61)。


3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：
(a)包含SEQIDNO:11、12、13、14或15的重链CDR1；包含SEQIDNO:16、17、18、19或20的重链CDR2；和包含SEQIDNO:21、22、23或24的重链CDR3；以及
(b)包含SEQIDNO:25、26、27或28的轻链CDR1；包含SEQIDNO:29、30或31的轻链CDR2；和包含SEQIDNO:32、33或34的轻链CDR3。


4.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：
(a)包含SEQIDNO:11、12、13、14或15的重链CDR1；包含SEQIDNO:37、17、18、19或20的重链CDR2；和包含SEQIDNO:38、39、68或69的重链CDR3；以及
(b)包含SEQIDNO:25、26、27或40的轻链CDR1；包含SEQIDNO:29、30或31的轻链CDR2；和包含SEQIDNO:41、42或43的轻链CDR3。


5.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：
(a)包含SEQIDNO:11、12、13、14或15的重链CDR1；包含SEQIDNO:46、17、18、47或20的重链CDR2；和包含SEQIDNO:48、49、50或51的重链CDR3；以及
(b)包含SEQIDNO:52、53、54或55的轻链CDR1；包含SEQIDNO:29、30或31的轻链CDR2；和包含SEQIDNO:41、42或43的轻链CDR3。


6.如权利要求1至5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体还包含：(a)重链可变区FR1、重链可变区FR2、重链可变区FR3和重链可变区FR4；以及(b)轻链可变区FR1、轻链可变区FR2、轻链可变区FR3和轻链可变区FR4。


7.如权利要求1至6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：包含SEQIDNO:25、44、56或62的重链可变区和包含SEQIDNO:26、45、57或63的轻链可变区。


8.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：包含SEQIDNO:25的重链可变区和包含SEQIDNO:26的轻链可变区。


9.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：包含SEQIDNO:44的重链可变区和包含SEQIDNO:45的轻链可变区。


10.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：包含SEQIDNO:56的重链可变区和包含SEQIDNO:57的轻链可变区。


11.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体包含：包含SEQIDNO:62的重链可变区和包含SEQIDNO:63的轻链可变区。


12.如权利要求1至11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体结合ANGPTL8的N端区，其中所述N端区包含SEQIDNO:3。


13.如权利要求1至11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体结合ANGPTL8的N端区，其中所述N端区包含SEQIDNO:6。


14.如权利要求1至11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体结合ANGPTL8的N端区，其中所述N端区包含SEQIDNO:7。


15.如权利要求1至11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参照抗体结合ANGPTL8的N端区，其中所述N端区包含SEQIDNO:8。


16.一种特异性地结合人类ANGPTL8的N端区的抗体或其抗原结合片段，其中所述N端区包含SEQIDNO:1的氨基酸25-60，并且其中所述抗体在受试者中(i)降低甘油三酯水平，(ii)减少LDL胆固醇，和/或(iii)增加HDL胆固醇。


17.一种特异性地结合人类ANGPTL8的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)重链CDR1，所述重链CDR1包含GYTFTDYTIH(SEQIDNO:11)；重链CDR2，所述重链CDR2包含WFYPGSDNIKX1NX2KFX3D，其中X1为Y或F，X2为A或E并且X3为K或R(SEQIDNO:58)；和重链CDR3，所述重链CDR3包含HEAX1X2X3YDVAWFAX4，其中X1为F或Y，X2为S或Y，X3为Y或V并且X4为Y或N(SEQIDNO:59)；和/或
(b)轻链CDR1，所述轻链CDR1包含X1SSQSLVHSNGNTX2LH，其中X1为R或S并且X2为Y或F(SEQIDNO:60)；轻链CDR2，所述轻链CDR2包含TVSNRFS(SEQIDNO:29)；和轻链CDR3，所述轻链CDR3包含SQX1THFPYT，其中X1为T或S(SEQIDNO:61)。


18.如权利要求16或权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含SEQIDNO:11、12、13、14或15的重链CDR1；包含SEQIDNO:16、17、18、19或20的重链CDR2；和包含SEQIDNO:21、22、23或24的重链CDR3；以及
(b)包含SEQIDNO:25、26、27或28的轻链CDR1；包含SEQIDNO:29、30或31的轻链CDR2；和包含SEQIDNO:32、33或34的轻链CDR3。


19.如权利要求16或权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含SEQIDNO:11、12、13、14或15的重链CDR1；包含SEQIDNO:37、17、18、19或20的重链CDR2；和包含SEQIDNO:38、39、68或69的重链CDR3；以及
(b)包含SEQIDNO:25、26、27或40的轻链CDR1；包含SEQIDNO:29、30或31的轻链CDR2；和包含SEQIDNO:41、42或43的轻链CDR3。


20.如权利要求16或权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含SEQIDNO:11、12、13、14或15的重链CDR1；包含SEQIDNO:46、17、18、47或20的重链CDR2；和包含SEQIDNO:48、49、50或51的重链CDR3；以及
(b)包含SEQIDNO:52、53、54或55的轻链CDR1；包含SEQIDNO:29、30或31的轻链CDR2；和包含SEQIDNO:41、42或43的轻链CDR3。


21.如权利要求17至20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段还包含：(a)重链FR1、重链FR2、重链FR3和重链FR4；和/或(b)轻链FR1、轻链FR2、轻链FR3和轻链FR4。


22.如权利要求16或权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)与SEQIDNO:35、44、56或62具有至少90％序列同一性的重链可变区；和/或
(b)与SEQIDNO:36、45、57或63具有至少90％序列同一性的轻链可变区。


23.如权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:35具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQIDNO:36具有至少95％序列同一性的轻链可变区。


24.如权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:44具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQIDNO:45具有至少95％序列同一性的轻链可变区。


25.如权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:5...

【专利技术属性】
技术研发人员：储淳，丁训山，刘中豪，王雁，尹轶苑，翟文武，
申请(专利权)人：恩格姆生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US