用于评估癌症发生的风险的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了一种用于评价个体中癌症发生的风险的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于评估癌症发生的风险的组合物和方法引言癌症是一种多元化的疾病，其中，一组细胞显示出不受控制的生长，侵入和破坏相邻组织的入侵，并且有时经由淋巴或血液转移或扩散到身体内的其他位置。癌症的这三个恶性特性将它们与不入侵或转移的良性肿瘤区分开来。目前有一些方法用来治疗各种类型的癌症，包括外科手术、放射疗法、化学疗法和靶向疗法。成功的癌症治疗针对临床可见的或显微镜可见的原发性肿瘤和任何转移。选择适当的治疗对于患者来说是重要的。必须知道何时即刻使用重的和积极治疗方案以防止侵袭性癌症的扩散。相反，当患者携带的肿瘤不必须需要时，进行重的和积极治疗对患者也是不利的。实际上，重的或积极治疗总是导致可严重影响患者的生活质量的不良毒性。例如，它们中的大多数是诱变物质并且因此易于诱导继发性肿瘤。另外，这些重的和积极治疗通常非常昂贵，并且因此应该仅在需要时进行。目前，对于实体瘤的治疗选择基于肿瘤分期，其通常使用来自美国癌症联合委员会(AJCC)的肿瘤/结节/转移(TNM)测试进行。TNM系统基于三个种类分配编号。“T”指肿瘤大小，“N”指淋巴结受累的程度并且“M”指转移的程度。癌症的更广泛的阶段经常被引用为由通过预后分组的TNM值得到的编号I、II、III、IV；越高的编号表示越晚期的癌症和可能更坏的结果。普遍承认的是，虽然该测试和分期系统提供关于在患者中已经诊断出实体瘤的阶段的一些有价值的信息，但是这不精确也不充分。特别是，局限于实体瘤。另一方面，脂质瘤主要通过鉴定细胞遗传学的改变来表征。最重要地，TNM测试不能鉴别肿瘤进展的最早期阶段。这些早期阶段为治疗提供了最有希望的窗口。在癌症发展的最开始检测到癌症，允许靶向的、有效的治疗，并减小副作用。因此，重要的是在尽可能最早的阶段，将患者鉴定为筛查整个人群的一部分。因此，癌症可在社区中提早鉴定，使得能够更早干预和管理以减少致命性和患有所述疾病。存在更好的对癌症发生的预后测试的真正需要，目的不但是改善患者的全球存活率，而且是改善他们的生活质量，并使得真正受益的患者免于积极且昂贵的化学疗法。特别是，存在对评估受试者患癌症的风险的测试的需要。说明本专利技术提供了一种用于在以前未被诊断出患有癌症的受试者中预测癌症发生的简单和有效的方法。本专利技术的专利技术人已经表明，受试者的样品中存在前胃泌素是所述受试者是否会患癌症的良好和可靠的指示。这种关系与年龄或任何其他参数无关。因此，前胃泌素提供了一种用于确定受试者患癌症的风险的简单和有效的工具。因此，前胃泌素是癌症的最早期阶段的标志物。以前已经描述了基于前胃泌素水平的预后测试。然而，这样的测试局限于预测具有增生性息肉的患者在切除所述增生性息肉后患结肠肿瘤的风险(WO2012/164035；Doetal.,CancerPrevRes,5(4):675-684,2012)。因此，这样的测试用途有限，因为它们局限于预测已经已知存在的癌症。它们不能用来评价没有癌症的任何迹象的受试者患该病的风险。在第一个方面，本专利技术涉及一种在以前尚未被诊断出患有癌症的受试者中评价癌症发生的风险的方法，所述方法包括以下步骤：a)确定所述受试者的样品中的前胃泌素的水平；b)基于步骤a)的水平，确定所述受试者会患癌症的风险。临床数据的ROC(受试者工作特征)分析已经显示出前胃泌素的存在是高度特异性和灵敏性的标志物。前胃泌素在不患癌症的受试者的样品中基本上没有检测不到。另一方面，如果前胃泌素在从未被诊断患有癌症的受试者的样品中是可检测到的，则他/她未来具有不可忽略的患癌症的风险。本专利技术的方法使容易地和可靠地评价以前没有被诊断患有癌症的受试者患癌症的风险成为可能。换言之，该方法还能够鉴定会患癌症的受试者，即使他们目前无症状显示。尽管这样的患者没有感觉到症状，但他们已经患有癌症。措辞“评价受试者中癌症发生的风险”指确定给定的受试者在未来显示出癌症症状的相对可能性。根据本专利技术的方法表示与其它方法或指示物评价所述风险的工具，所述其它方法或指示物诸如临床检查、活组织检查和确定癌症的已知生物标志物(诸如，例如CA125和/或OVA1)的水平。可能经受本文所述的方法的“受试者”可以是任何哺乳动物，包括人、狗、猫、牛、山羊、猪(pig)、猪(swine)、绵羊和猴。人受试者可称为“患者”。优选地，“受试者”为不患癌症并且没有被怀疑患癌症并且尚未被诊断患癌症的哺乳动物。如本文所使用的，“患癌症的受试者”指患癌症并显示出癌症症状或已经被诊断患癌症的哺乳动物。当由医师进行的医学测试揭示出癌症的存在时，受试者被“诊断患癌症”。如本文所使用的，“症状”是疾病(例如，癌症)的任何主观证据。“症状”是被患者注意到的从正常功能和感觉的偏离，其反应了异乎寻常的状态或疾病(例如，癌症)的存在。如果患者是疾病的携带者，但是没有经历症状，则认为该疾病是无临床症状的。物临床症状的病症可能不被发现，直至患者经历医学测试，诸如例如测量前胃泌素水平。本方法还特别有用，因为它允许鉴定受试者中的癌症，即使当受试者从未被诊断患有癌症和/或没有经历癌症的任何症状时。前胃泌素是高度特异性和灵敏性的癌症标志物。在受试者中检测到前胃泌素指示很有可能所述受试者会患癌症。因此前胃泌素是用于鉴定会患癌症的受试者的特别重要的生物标志物，即使他们尚未显示出任何症状。本专利技术特别地有利，因为它允许筛选表面看来健康(即从未被诊断患有癌症和/或尚未经历癌症的任何症状)的受试者人群并且鉴定会患癌症的那些。“筛选”在本文中指用于在人群中鉴定在没有迹象或症状的个体中可能存在尚未被诊断的疾病。这可包括患有症状前疾病或具有未识别症状的疾病的个体。技术人员会明白，因此，筛查测试有些独特，在于他们对看来身体健康的人进行测试。癌症筛查的最近目标是，在人出现症状之前和在疾病轨迹中当治疗可能导致治愈时的某一点，鉴定早期阶段癌症或癌前病变。在另一方面，本专利技术提供了一种在以前尚未被诊断患有癌症的受试者中预测癌症的方法，所述方法包括以下步骤：a)确定所述受试者的样品中的前胃泌素的水平；b)基于步骤a)的水平，预测癌症。如本文所使用的“预后”意指从疾病恢复的可能性或预测疾病的可能发展或结果。例如，如果来自受试者的样品对于前胃泌素的存在是阴性的，则对该受试者的“预后”比如果样品对前胃泌素是阳性的更好。“前胃泌素”，在本文中指哺乳动物前胃泌素肽。前胃泌素通过从前胃泌素原(101个氨基酸的肽(氨基酸序列参考号：AAB19304.1)，其为胃泌素基因的初级翻译产物)切割前21个氨基酸(信号肽)而形成。前胃泌素的80个氨基酸的链通过切割和修饰酶被进一步处理成一些生物活性的胃泌素激素形式：包含前胃泌素的第38-71位氨基酸的胃泌素34(G34)和甘氨酸延伸的胃泌素34(G34-Gly)，包含前胃泌素的第55-71位氨基酸的胃泌素17(G17)和甘氨酸延伸的胃泌素17(G17-Gly)。在一个优选的实施方案中，本专利技术的前胃泌素肽是人前胃泌素。更优选的，措辞“人前胃泌素”指序列SEQIDNo.1的人PG。人前胃泌素明显包含N末端和C末端结构域，该N末端和C末端在上文提及的生物活性胃泌素激素形式中不存在。优选地，所述N末端结构域的序列由SEQIDNO.2表示。在另一个优选的实施方案中，所述C末端结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于评价以前没有被诊断患有癌症的受试者中癌症发生的风险的方法，所述方法包括以下步骤：a)确定所述受试者的样品中的前胃泌素的水平；b)基于步骤a)的水平，确定所述受试者会患癌症的风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.31 EP 15307190.7;2016.02.05 EP 16305133.71.一种用于评价以前没有被诊断患有癌症的受试者中癌症发生的风险的方法，所述方法包括以下步骤：a)确定所述受试者的样品中的前胃泌素的水平；b)基于步骤a)的水平，确定所述受试者会患癌症的风险。2.权利要求1的方法，其中，所述步骤a)的确定包括使所述样品与至少一种前胃泌素结合分子接触，并测量所述前胃泌素结合分子与前胃泌素的结合。3.权利要求2的方法，其中，所述与前胃泌素结合的剂为抗前胃泌素抗体，或其抗原结合片段。4.权利要求3的方法，其中，所述抗体为单克隆抗体或多克隆抗体。5.权利要求3或4中任一项的方法，其中所述抗体选自N-末端抗前胃泌素抗体和C-末端抗前胃泌素抗体。6.权利要求3至5的方法，其中所述抗体为选自下组的单克隆抗体：-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°4、5和6的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°7、8和9的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°10、11和12的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°13、14和15的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°16、17和18的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°19、20和21的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°22、23和24的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°25、26和27的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°28、29和30的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°31、32和33的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，-单克隆抗体，其包含重链和轻链，所述重链包含以下序列中的至少一个、优选至少两个、优选三个：氨基酸序列分别为SEQIDN°34、35和36的...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF·弗洛克，
申请(专利权)人：SYNCERUS有限责任公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡,LU