用作药物、特别是用于治疗帕金森氏病的新型双环化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有式(A)所示基本结构的新型小分子化合物，其中，在具体示例性实施方式中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作药物、特别是用于治疗帕金森氏病的新型双环化合物本专利技术涉及用作药物、特别是用于预防或治疗帕金森氏病的新型小分子化合物。
技术介绍
在过去的50年中，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)，一种参与大脑中神经递质降解的镁依赖性酶，已成为治疗各种外周和中枢神经系统疾病的有吸引力的靶点。该酶以两种形式存在：可溶形式(S-COMT)和膜结合形式(MB-COMT)，并且广泛表达。COMT抑制剂与多巴胺前体左旋多巴(L-DOPA)和芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂的联合施用增加了L-DOPA在体内的半衰期。因此，COMT抑制剂是帕金森氏病辅助治疗的候选药物。临床相关的COMT抑制剂例如有硝替卡朋(OR-462)、恩他卡朋(OR-611)、托卡朋(Ro40-7592)、硝苄卡朋(BIA3-202)和奥比卡朋(BIA9-1967)。迄今为止COMT抑制剂的唯一临床应用是在III期试验中使用恩他卡朋和奥比卡朋与L-DOPA和AADC抑制剂联合施用。由于无有效性或安全性问题，其他抑制剂已停产或退出市场。在多种情况下，作用于中枢和外周的托卡朋的使用导致严重的肝毒性。主要作用于外周的恩他卡朋具有更有利的毒性特征，但存在生物利用度问题。本专利技术的目的在于提供具有减少的副作用(肝毒性)和增加的效力的新型COMT抑制剂。此目的通过独立权利要求的主题而实现。术语和定义如本文所用，除非另有说明，否则术语“经取代的”在化学部分的语境中使用时表示该化学部分的一个或多个氢原子已经被选自以下的非氢取代基原子或取代基部分所替代：-D(氘)、-F、-Cl、-Br、-I、＝O、-OH、-OR、＝S、-SH、-OSO3H、-OSO3R、-SO3H、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NR2、-OPO32、-NH2、-NHR、-COOH、-CONH2、-OCOOH、-NHCONH2、-CN、-NC、-CNO、-NCO、-CNS、-SCN、CF3、CHF2、CH2F，其中，R是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、5至10元芳基或杂芳基，以及由2至25个选自C、N、O、S和F的原子加任何适当量的H原子组成的取代基部分，其中，取代基部分的分子量为29g/mol～400g/mol。如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃取代基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-甲基戊基、2,3-甲基戊基等。如本文所用，除非另有说明，否则术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的不饱和烃取代基。烯基可以是直链或支链的。如本文所用，除非另有说明，否则术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的不饱和烃取代基。炔基可以是直链或支链的。一个实例是乙炔基(CCH)。如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂烷基”是指直链或支链的饱和烃取代基，其中，至少一个碳被氧原子、硫原子或氮原子代替。如本文所用，除非另有说明，否则术语“环烷基”是指饱和的环状烃取代基。如本文所用，除非另有说明，否则术语“杂环烷基”是指其中至少一个碳被氧、氮或硫原子代替的饱和环状基团。饱和杂环取代基的实例包括但不限于吗啉、哌嗪、吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、噁烷基等。如本文所用，除非另有说明，否则术语“芳基”是指环状芳族烃取代基。术语“杂芳基”是指其中至少一个碳原子被氧、氮或硫原子代替的芳基化合物。芳基或杂芳基取代基的实例包括但不限于苯、吡啶、吡咯、喹诺酮、咪唑、三嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻嗪、二恶英、四唑、三唑、噻二唑、吡唑、噁唑、噻唑、呋喃等。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供了由通式(A)表示的化合物：其中，R1选自-OH、-SH和-NH2；R2选自-NO2、-SO3H、-SO2-OR11、-SO2-NH2、-SO2-NHR11、-SO2-NR112、-PO3H、-PO2-OR11、-CN、-COR11、-CO2R11、-CONHR11、-CONR112、-CF3和卤素；R3选自H、-NO2、-SO3H、-SO2-OR11、-SO2-NH2、-SO2-NHR11、-SO2-NR112、-PO3H、-PO2-OR11、-CN、-COR11、-CO2R11、-CONHR11、-CONR112、-CF3和卤素；R4和R5独立地选自-H、经取代的C1-C6烷基、未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C2-C6烯基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、卤素、-CN和-NO2；R6和R7中的一个选自-CONR9R11、-CONR92、-COR9、-COOR9、-SO2-OH、-SO2R9、-SO2-OR9、-SO2-OR11、-SO2NHR11、-SO2NR9R11、-NO2、-CN、-CF3和-SO2NR92；R6和R7中的另一个选自H、-CONH2、COOH、-SO2-OH、-SO2NH2、-Y-R9、-Y-R92和-R9，其中，R9是R10-(Y-R10)nY选自-CONR11-、-CO-、-COO-、-SO3-、-SO2NH-、-NR11-、-O-、-NR11CO-、-OCO-、-NR11COO-、-NR11CONR11-、-OCONR11-和-OCOO-n是选自0、1、2、3和4的整数，每个R10，独立于任何其他R10，选自经取代的或未经取代的C1-C8烷基、经取代的或未经取代的C2-C8烯基、经取代的或未经取代的C2-C8炔基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基和经取代的或未经取代的5至10元芳基或杂芳基；且每个R11，独立于任何其他R11，是H或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施方式中，R7是选自以下的电负性吸电子基团：-CONR11R9、-CONR92、-COR9、-COOR9、-SO2-OH、-SO2R9、-SO2-OR9、-SO2NH2、-SO2-NHR9、-SO2NR11R9和-SO2NR92，并且R9在分子“右边”部分上赋予空间位阻，如式所示，因此可以自由地采取上述R9所定义的任何形式。在某些实施方式中，R1是-OH，R2是-NO2且R3是H。在某些实施方式中，R1是-OH，R2是-NO2且R3是H，并且R4和R5是H。在某些实施方式中，R1是-OH，R2是-NO2且R3是H，并且R4和R5是H，且R6选自H、-CONH2和-CONR92，其中，R9具有与上述定义相同的含义。在某些实施方式中，R1是-OH，R2是-NO2且R3是H，并且R4和R5是H，且R7选自-CONR92和-CONR11R9，其中，R9和R11具有与上述定义相同的含义。在某些实施方式中，R1是-OH，R2是-NO2且R3是H，并且R4和R5是H，R6选自H、-CONH2和-CONR92，且R7选自-CONR92和-CONR11R9，其中，R9和R11具有与上述定义相同的含义。在某些实施方式中，n是0。在某些实施方式中，n是1。在某些实施方式中，n是2。在某些实施方式中，R6是-CONR11R11，且R7是-CONR9R11，其中，每个R11，独立于任何其他R11，是H或未经取代的C1-C4烷基，并且R9具有与上述定义相同的含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式(A)表示的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 EP 15201180.5;2016.06.15 EP 16174650.81.一种由通式(A)表示的化合物，其中，R1选自-OH、-SH和-NH2；R2选自-NO2、-SO3H、-SO2-OR11、-SO2-NH2、-SO2-NHR11、-SO2-NR112、-PO3H、-PO2-OR11、-CN、-COR11、-CO2R11、-CONHR11、-CONR112、-CF3和卤素；R3选自H、-NO2、-SO3H、-SO2-OR11、-SO2-NH2、-SO2-NHR11、-SO2-NR112；-PO3H、-PO2-OR11、-CN、-COR11、-CO2R11、-CONHR11、-CONR112、-CF3和卤素；R4和R5独立地选自-H、经取代的C1-C6烷基、未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C2-C6烯基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、卤素、-CN和-NO2；R6和R7中的一个选自-CONR9R11、-CONR92、-COR9、-COOR9、-SO2-OH、-SO2R9、-SO2-OR9、-SO2-OR11、-SO2NHR11、-SO2NR9R11、-NO2、-CN、-CF3和-SO2NR92；R6和R7中的另一个选自H、-CONH2、-COOH、-SO2-OH、-SO2NH2、-Y-R9、-Y-R92和-R9，其中，R9是R10-(Y-R10)nY选自-CONR11-、-CO-、-COO-、-SO3-、-SO2NH-、-NR11-、-O-、-NR11CO-、-OCO-、-NR11COO-、-NR11CONR11-、-OCONR11-和-OCOO-n是选自0、1、2、3和4的整数，每个R10，独立于任何其他R10，选自经取代的或未经取代的C1-C8烷基、经取代的或未经取代的C2-C8烯基、经取代的或未经取代的C2-C8炔基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基和经取代的或未经取代的5至10元芳基或杂芳基；且每个R11，独立于任何其他R11，是H或未经取代的C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R7选自-CONR11R9、-CONR92、-COR9、-COOR9、-SO2-OH、-SO2R9、-SO2-OR11、-SO2NH2、-SO2-NHR11、-SO2NR11R9和-SO2NR92，其中R9具有与上述定义相同的含义。3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是-OH，R2是-NO2且R3是H，R4和R5是H，R6选自H、-CONH2和-CONR92，R7选自-CONR92和-CONR11R9，其中，R9和R11具有与上述定义相同的含义。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是0。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是1。6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是2。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是-CONR11R11，且R7是-CONR9R11，其中，每个R11，独立于任何其他R11，是H或未经取代的C1-C4烷基，并且R9具有与上述定义相同的含义。8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6和R7是-CONR9R11，并且其中，R9是R11-(Y-R10)n，Y选自-CONR11-、-NR11CO-、-NR11COO-和-NR11...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·科斯特，L·冯克莱斯特，S·米切赖斯，K·巴尔托，M·施利夫，M·德雷格，A·K·施赖，M·瑟夫考，F·克罗尔，D·霍恩多夫，罗艳，
申请(专利权)人：H·科斯特，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH