本发明专利技术公开了用于透皮递送治疗有效量的PTHrP类似物的PTHrP类似物制剂，以及使用这些制剂制备的透皮贴剂，制备所公开的制剂和贴剂的方法，以及使用这些制剂和贴剂来治疗骨质疏松症、骨质减少、骨关节炎和/或骨折，改善骨矿物质密度(BMD)，改善小梁骨评分(TBS)，以及治疗、预防和/或减少骨折的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PTHrP类似物的制剂、其透皮贴剂及其用途优先权声明本专利申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,773、于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,774、于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,801、于2016年4月18日提交的美国临时申请号62/324,336、于2016年6月22日提交的美国临时申请号62/353,249、以及于2016年9月18日提交的美国临时申请号62/396,196的优先权，所有这些美国临时申请以引用的方式全文(包括附图)并入本文。
技术介绍
常规地，通过施用抗吸收剂抑制骨吸收来治疗骨质疏松症。这些治疗中最常见的是双膦酸盐的经口或静脉内施用。然而，双膦酸盐施用的不期望副作用是骨形成减少(MacLean2008)。合成代谢剂提供了抗吸收剂的替代物。目前唯一可用于治疗骨质疏松症的合成代谢剂是特立帕肽(PTH(1-34)，)，重组形式的甲状旁腺激素(PTH)，其通过涉及刺激新骨形成(连同再吸收一起)和重建内部骨微结构的机制起作用(Recker2009；Dempster2012；Ma2011)。特立帕肽对骨矿物质密度(BMD)的作用在脊柱处优于抗吸收剂，但其在髋部处的效应更适度，并且通常延迟直至两年疗程的第二年(Leder2014；Neer2001)。甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP；UniProt登录号P12272)在其N-末端处与甲状旁腺激素(PTH)共享一些同源性，并且两种蛋白质均结合相同的G-蛋白偶联受体，PTH受体1型(PTH1R)。尽管存在共同受体，PTH主要充当钙稳态的内分泌调节剂，而PTHrP在软骨内骨发育的介导中发挥基本的旁分泌作用(Kronenberg2006)。这些蛋白质的差异效应不仅可能与差异的组织表达有关，而且与不同的受体结合性质有关(Pioszak2009；Okazaki2008；Dean2008)。经过过去几年，已研究了PTHrP及其分泌形式(PTHrP(1-36)、PTHrP(38-94)和骨抑素(osteostatin))及其类似物作为骨质疏松症的潜在治疗。PTHrP及其衍生物和类似物的皮下注射已报道有效治疗骨质疏松症和/或改善骨愈合(Horwitz2010；Horwitz2006；Bostrom2000；Augustine2013)。因此，期望具有对于治疗有效(例如PTHrP和/或其衍生物和类似物的皮下递送的基本生物等效性)并且易于施用以改善患者的满意度和顺应性两者的替代递送途径。
技术实现思路
在某些实施例中，本文提供了用于PTHrP类似物例如阿巴帕肽的透皮递送中的制备制剂，所述制备制剂包含PTHrP类似物(例如阿巴帕肽)和选自下述的一种或多种赋形剂：Zn2+盐(例如ZnCl2、Zn(OAc)2、Zn3(PO4)2、柠檬酸锌、草酸锌等或其组合)、Mg2+盐(例如MgO、柠檬酸镁、MgSO4、乳清酸镁、乳酸镁、MgCO3、MgCl2、Mg(OAc)2等或其组合)、Ca2+盐(例如山梨酸钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4、Ca(OAc)2等或其组合)、PEG(聚乙二醇)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、环糊精(CD、例如2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD))、羧酸(包括脂肪酸)的盐、NaCl和组氨酸及其各种组合。在某些实施例中，制备制剂还包含注射用水、盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽([Glu22，25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2)组成，所述阿巴帕肽具有SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，PTHrP类似物通过透皮贴剂递送，所述透皮贴剂包含使用制备制剂制备的至少一个微突出物(microprojection)(例如微针)。在某些实施例中，本文提供了用于透皮施用PTHrP类似物的贴剂，所述贴剂包含使用如本文公开的制备制剂制备的一个或多个微突出物。在某些实施例中，本文提供了制备用于施用PTHrP类似物的透皮贴剂的方法，所述方法包括在空白透皮贴剂上用本文公开的制备制剂制备至少一个微突出物。在某些实施例中，微突出物是微针。在某些实施例中，本文提供了用于在受试者中治疗骨质疏松症，治疗骨质减少，治疗骨关节炎，改善骨矿物质密度(BMD)，改善小梁骨评分(TBS)以及治疗、预防和减少骨折的方法，所述方法包括经由透皮贴剂透皮施用治疗有效量的PTHrP类似物，所述透皮贴剂包含使用如本文公开的PTHrP类似物制备制剂制备的至少一个微突出物。在一些实施例中，待治疗的骨质疏松症是绝经后骨质疏松症。在一些实施例中，待治疗的骨质疏松症是糖皮质激素诱导的骨质疏松症。在这些实施例的某些中，制备制剂经由如本文公开的透皮贴剂施用。待治疗、预防或减少的骨折和具有改善的BMD或TBS的骨可为椎骨或非椎骨。附图说明图1A-1C：通过透皮途径相对于皮下途径施用的各种阿巴帕肽制剂的药代动力学分布。图1A：阿巴帕肽-SC治疗的一种可能的生物等效性“窗口”，纵轴上的％标度指示由其自身最大值的％表示的血浆阿巴帕肽浓度(Cmax)，即100＝Cmax，下文称为“标准化的血浆浓度“。图1B：使用包含ZnCl2的阿巴帕肽的制备制剂在猴中的透皮递送，纵轴指示标准化的肽血浆浓度。图1C：使用包含PEG的阿巴帕肽的制备制剂的透皮递送。图2：通过透皮途径相对于皮下途径(SC)施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布。用于透皮递送的阿巴帕肽的阿巴帕肽制备制剂不包含ZnCl2或PEG，注意与SC相比，透皮递送的非常快的Cmax和递送的渐增脉冲性质。正方形：透皮递送(TD)；和菱形：阿巴帕肽-SC治疗。在健康的绝经后妇女中施用，纵轴上的％标度指示对于每组由Cmax的百分比表示的标准化的血浆阿巴帕肽浓度。图3：通过透皮途径(TD)相对于皮下(SC)途径施用的含有ZnCl2的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，中值血浆阿巴帕肽浓度的经度(longitude)相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。注意通过ZnCl2添加提供的更延长的释放。图4：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，中值血浆阿巴帕肽浓度相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图5：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，平均血浆阿巴帕肽浓度的经度相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图6：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，平均血浆阿巴帕肽浓度相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种适合于涂布透皮贴剂的制备制剂，其中所述制备制剂包含治疗活性物质，水以及选自Zn2+盐、Mg2+盐、Ca2+盐、聚乙二醇和羟丙基β‑环糊精的一种或多种赋形剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.09 US 62/239,773;2015.10.09 US 62/239,801;1.一种适合于涂布透皮贴剂的制备制剂，其中所述制备制剂包含治疗活性物质，水以及选自Zn2+盐、Mg2+盐、Ca2+盐、聚乙二醇和羟丙基β-环糊精的一种或多种赋形剂。2.根据权利要求1所述的制备制剂，所述制备制剂还包含生物活性肽或蛋白质。3.根据权利要求1-2所述的制备制剂，所述制备制剂包含抗体。4.根据权利要求1-2所述的制备制剂，所述制备制剂包含生物活性肽。5.根据权利要求4所述的制备制剂，其中所述生物活性肽含有至少10个氨基酸。6.根据权利要求5所述的制备制剂，其中所述生物活性肽是如SEQIDNO：1中所示的阿巴帕肽。7.根据前述权利要求中任一项所述的制备制剂，其中所述赋形剂选自ZnCl2、Zn(OAc)2、Zn3(PO4)2、柠檬酸锌、草酸锌、MgO、柠檬酸镁、MgSO4、乳清酸镁、乳酸镁、MgCO3山梨酸钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4和Ca(OAc)2。8.根据权利要求7所述的制备制剂，其中所述赋形剂选自ZnCl2和Zn(OAc)2及其组合。9.根据前述权利要求中任一项所述的制备制剂，其中所述一种或多种赋形剂/所述治疗活性物质的摩尔比为0.1至2.0。10.根据前述权利要求中任一项所述的制备制剂，其中所述一种或多种赋形剂/所述治疗活性物质的摩尔比为0.2至1.5。11.根据前述权利要求中任一项所述的制备制剂，其中所述一种或多种赋形剂/所述治疗活性物质的摩尔比为0.25至1.0。12.一种包含多个微突出物的透皮贴剂，其中阵列中的至少一个微突出物至少部分被涂层覆盖，所述涂层包含治疗活性物质以及选自Zn2+盐、Mg2+盐、Ca2+盐、聚乙二醇和羟丙基β-环糊精的一种或多种赋形剂。13.根据权利要求12所述的透皮贴剂，其中所述微突出物是微针。14.根据权利要求12-13中任一项所述的透皮贴剂，其中所述治疗活性物质包含生物活性肽或蛋白质。15.根据权利要求12-14中任一项所述的透皮贴剂，其中所述治疗活性物质包含抗体。16.根据权利要求12-14中任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：盖理·哈特斯利，艾伦·哈里斯，贾马尔·萨耶，埃哈卜·哈米德，
申请(专利权)人：雷迪厄斯健康公司，三M创新财产公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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