本发明专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与波生坦连接起来。多臂PEG负载的波生坦的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个波生坦残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。
A multi arm PEG bosentan derivative and its preparation
The invention utilizes the non-toxic and easy-binding characteristics of dobby PEG to connect four-arm PEG, six-arm PEG and dobby PEG with bosentan respectively. Dobby PEG-loaded bosentan prodrugs not only have good water solubility, the most important feature in a dobby PEG chain can be linked to multiple bosentan residues, drug loading rate greatly increased, and it greatly prolonged the half-life of drugs, so that its presence in plasma significantly increased, thereby improving the efficacy.
【技术实现步骤摘要】
一种多臂型PEG化波生坦衍生物及其制备
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化波生坦衍生物及其制备方法及其在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。
技术介绍
肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)是由多种原因引起的肺血管功能和(或)结构改变，肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭，甚至死亡的一类临床病理生理综合征。肺动脉高压在临床上较为常见，但治疗棘手，致残率和致死率较高，据流行病学统计，英国目前肺动脉高压患病率97/100万人群，美国的肺动脉高压死亡率约为4.5/10万-12.3/10万。目前已经明确内皮素、一氧化氮(NO)和前列环素的失衡是肺动脉高压形成的重要原因，针对上述3个因子合成和代谢途径开发的药物成为当今肺动脉高压治疗的靶向药物。内皮素受体拮治疗剂是一类强有力的扩张血管和治疗增殖的药物，是目前治疗肺动脉高压的常用靶向药物。波生坦是第一个研发并用于临床的内皮素受体拮治疗剂，其主要作用于内皮素A受体和B受体，目前已经广泛用于治疗动脉性肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)，可单独应用或与其他肺动脉高压靶向治疗药物联合应用，既往研究结果表明波生坦在改善患者运动耐量、心功能及血流动力学状态等方面有良好的疗效，波生坦水溶性差,且易受PH值影响,PH越小溶解性越差,当PH＝7.5时,水溶解度最大,约为43mg/100ml。目前上市产品只有瑞士埃克托莱茵制药公司的波生坦普通片剂(商品名全可利)规格为62.5mg和125mg。但其消除半衰期较短,约5小时,为了达到最佳治疗效果,每天需服药2-3次,导致患者的血浆药物浓度波动较大,致使可能出现“峰谷”现象。血药浓度高时,可能产生副作用甚至中毒低时可在治疗有效浓度以下,以致不能呈现疗效。现有技术中,专利文献CN101175484A公开了一种可分散波生坦片剂,该方法利用分散片剂的快速崩解性增加了波生坦的体内吸收并提高了生物利用度。专利文献CN102114005A公开了一种波生坦胶囊剂,该方法利用了固体分散体技术增加波生坦药物的溶出和释放,但上述两方法并未解决由于药物半衰期较短而需要多次服药,以及可能出现血药浓度波动较大而导致的“峰谷”现象。专利文献CN102600094A提供一种波生坦缓释片剂,虽然该缓释片相比现有普通片剂能平缓血药浓度“峰谷”波动小,降低毒副作用，但是采用的是以辅料形式(润滑剂、填充剂、润湿剂和调节剂)起作用，效果并不会很明显，而且这种通过辅料的物理性混合所起的缓释作用不够稳定，难以适应不同的复杂代谢环境。聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种多臂PEG化波生坦衍生物及其制备方法及其在治疗肺动脉高压药物方面的应用，通过化学键将波生坦和多臂型PEG连接起来，该化学键连接的PEG化波生坦衍生物有效成分分布更均匀，在机体内不会存在血药浓度波动大的问题，在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的波生坦水溶性好。一种多臂PEG化波生坦衍生物，其结构式为：，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，所述多臂PEG化波生坦衍生物具有以下结构,即4Arm-PEGm-波生坦(IV)结构式如下:6Arm-PEGm-波生坦(IV)结构式如下：8Arm-PEGm-波生坦(IV)结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。进一步的，其合成路线如图1所示，其中，step1波生坦与DSC(N,N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯)在有机溶剂中反应得到中间体II；step2波生坦中间体II在催化量的碱作用下与多臂PEG(4or6or8)-arm-PEGm-NH2-III)在有机溶剂中反应得到PEG化的波生坦衍生物(4or6or8)-arm-PEGm-波生坦-IV。所述step1是以乙腈或甲苯为溶剂的条件下于60-80℃的反应温度，12-36h的反应时间下进行的。所述step2是以N,N-二甲基甲酰胺或者甲苯或者乙腈为溶剂，于25-55℃的反应温度，12-24h的反应时间下进行的。所述多臂PEG化波生坦衍生物用于制备治疗肺动脉高压药物的应用。本专利技术利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与波生坦连接起来。多臂PEG负载的波生坦的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个波生坦残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效，降低毒性。具有以下有益效果：1.多臂PEG修饰后的波生坦，降低了药物的毒副作用，并同时增加了药物活性和水溶性，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。2.通过化学键连接的PEG化波生坦衍生物有效成分分布更均匀，在机体内不会存在血药浓度波动大的问题，在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的波生坦水溶性好。附图说明图1是多臂型PEG化波生坦衍生物的制备流程图。具体实施方式下面结合实施例描述本专利技术的结合物及其制备方法，它不限制本专利技术，本专利技术的范围由权利要求限定。实施例1：(1)中间体II的制备将10mmol波生坦溶于100ml乙腈中，在常温下，加入12mmol的DSC，然后反应在60℃的温度下搅拌12h。反应完毕，减压蒸除溶液，得到粗品。粗品用层析柱纯化，得到中间体II。收率：86％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δppm1.29(s,9H)；2.82(s,4H)；3.85(m,2H)；3.93(s,3H)；4.59(m,2H)；6.81-7.18(m,4H),7.43(d,J＝8.0Hz,3H)；8.45(d,J＝8.0Hz,2H)；9.01(s,2H)(2)4arm-PEG24-波生坦(IV)的制备将8mmol中间体II溶于50mlN,N-二甲基甲酰胺，加入2mmol％的三乙胺，25℃下搅拌1h。往反应中加入2mmol的4arm-PEG24-NH2-III，反应进行12小时。TLC跟踪检测波生坦中间体II反应完全后，通过重结晶和层析柱纯化，得到4arm-PEG24-波生坦(IV)。收率：92.4％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):1HNMR(300MHz,CHCl3):δ1.29(s,9H),2.80(s,4H)3.579～3.540(m，96H),3.86(s,2H),4.0(s,3H),4.57–4.60(m,2H),4.88(s,1H),6.85–7.15(m,4H),7.41–7.45(m,本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多臂PEG化波生坦衍生物，其结构式为：
【技术特征摘要】
1.一种多臂PEG化波生坦衍生物，其结构式为：，其中，n为分支数，n为1-3的整数，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。2.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化波生坦衍生物，当n＝1时，其具有四臂结构，4Arm-PEGm-波生坦(IV)结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。3.根据权利要求1所述的一种PEG化波生坦衍生物，其特征在于当n＝2时，其具有六臂结构，6Arm-PEGm-波生坦(IV)结构式如下：其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。4.根据权利要求1所述的一种PEG化波生坦衍生物，其特征在于当n＝3时，其具有多臂结构，8Arm-PEGm-波生坦(IV)结构式如下：其中，m为八臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m...
【专利技术属性】
技术研发人员：张安林，邓泽平，成佳，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43
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