一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一类3,5‑二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构如式I所示。式I所示3,5‑二取代乙内酰脲类化合物或其溶剂合物、水合物或盐在制备治疗阿兹海默症、血管性痴呆、以及其他记忆力发生损伤的痴呆疾病的药物中的应用也属于本发明专利技术的保护范围。经动物实验验证，本发明专利技术的化合物具有挽救动物模型的记忆效果，安全性高，不具有致诱变性，口服和静脉注射后均能在血液中停留数个小时，并能进入大脑。

A class of 3,5- two substituted hydantoin compounds and their preparation and Application

The invention provides a class of 3,5 - two substituted for hydantoin compounds, and the preparation method and application thereof. The structure of the compound is shown in formula I. The application of 3,5_disubstituted hydantoin compounds or their solvents, hydrates or salts in the preparation of drugs for the treatment of Alzheimer's disease, vascular dementia, and other dementia diseases with memory impairment also falls within the scope of protection of the present invention. Animal experiments show that the compound of the invention has the memory saving effect of animal model, high safety, no mutagenicity, can stay in the blood for several hours after oral and intravenous injection, and can enter the brain.

【技术实现步骤摘要】
一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzihemer’sdisease)是一种常见的神经退行性疾病，伴随有记忆衰退，神经元死亡等症状，主要临床标志为老年斑和神经纤维纠结。目前，对该疾病的治疗手段较为匮乏。在十余年前美国FDA批准了2类共计五个治疗性化合物，包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，但都只能短暂地改善疾病的症状，而不能阻止疾病的病程。因此，科学界和企业界均积极投身于对疾病机制的理解和相关药物的开发。为了理解疾病和开发药物，人们制作了多种带有人类致病基因的动物模型，并用于治疗药物的开发工作。目前，最主流的假说为淀粉样蛋白假说，即认为Abeta蛋白是造成神经病理病变的主要原因，并据此构建了多个转基因模型。根据这一假说，药厂开发了多种针对Abeta蛋白的疫苗和该蛋白形成过程中多种酶的磷酸化抑制剂，但是到目前为止，这些努力都因无效而告终。我们认为，在患者发病后再减少该毒性蛋白已经为时过晚，应当通过减少该蛋白的毒性入手，开发治疗药物。因此，本专利技术从改善动物模型的认知功能出发，寻找治疗阿尔兹海默病的药物，并发现一系列新型化合物具有治疗效果好，药理特性好，安全性高等特征。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用。本专利技术所提供的3,5-二取代乙内酰脲类化合物，其结构式如式I所示：上述式I中，R1可选自其中，R3可为C1-C6的烷氧基，具体可为甲氧基；表示连接端。R2可选自其中R4可为2、3或4位单取代的卤素，具体可为2、3或4位单取代的氟，2、3或4位单取代的C1-C6的烷基或烷氧基，具体可为2或4位取代的甲基或4位取代的甲氧基，酯基，具体可为4位取代的-OAc，4位取代的4位取代的-CN，4位取代的-NO2，双取代的烷氧基，具体可为2，3位双取代的甲氧基或2，5位双取代的甲氧基；表示连接端。上述式I所示化合物的溶剂合物、水合物或盐也属于本专利技术的保护范围。具体地，本专利技术所提供的式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物为下述化合物中的一种：上述式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到的：1)使得式A所示化合物与C1-C6烷基醇发生酯化反应，得到式B所示酯化产物；式A中，R1表示与式I中R1相同的取代基；式B中，R’可为C1-C6烷基，具体可为甲基；2)使得式B所示化合物与氨水发生胺解反应，得到式C所示化合物；3)使得式C所示化合物与式D所示化合物反应成环，得到式E所示化合物；4)使得式E所示化合物与式F所示化合物发生取代反应，得到式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物，式F中，R2表示与式I中R2相同的取代基。上述方法步骤1)中，所述酯化反应可在酸性条件下进行，具体地所述酸性条件可由盐酸提供；所述酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为甲醇；所述酯化反应的温度可为55-70℃，具体可为60℃；时间可为2-4h，具体可为3h。式A所示化合物与C1-C6烷基醇的摩尔比可为1:1-2。上述方法步骤2)中，所述胺解反应在室温下进行，所述反应的时间可为9-11h，具体可为10h。上述方法步骤3)中，所述成环反应的操作为：先在碱性条件下，有机溶剂中，使得式C所示化合物与式D所示化合物室温下反应2-4h，再向反应体系中加入水，继续反应2-4h。具体地所述碱性条件可由碳酸氢钠提供。所述有机溶剂具体可为乙腈。式C所示化合物与式D所示化合物的摩尔比可为1:1-2。上述方法步骤4)中，式E所示化合物与式F所示化合物的摩尔比可为1:1-2。所述取代反应在碱性条件下进行，具体地，所述碱性条件由碳酸钾提供。所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为DMF。所述取代反应在室温下进行，所述取代反应的时间可为4-10h。上述式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物或其溶剂合物、水合物或盐在制备治疗阿兹海默症、血管性痴呆以及其他记忆力发生损伤的痴呆疾病的药物中的应用也属于本专利技术的保护范围。本专利技术还提供一种治疗阿兹海默症、血管性痴呆以及其他记忆力发生损伤的痴呆疾病的药物，其包含式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物或其溶剂合物、水合物或盐。经动物实验验证，本专利技术的化合物具有挽救动物模型的记忆效果，安全性高，不具有致诱变性，口服和静脉注射后均能在血液中停留数个小时，并能进入大脑。附图说明图1为本专利技术中制备活性化合物的反应方程式。图2为制备中间体13的反应方程式。图3为二十一种结构近似化合物对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。图4为十一种结构近似化合物对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。图5为50661、50671和50681不同浓度对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行说明，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中所使用的中间体通过下述方法进行制备：中间体1:将L-苯丙氨酸(20mmol)溶于50mL2N的盐酸甲醇溶液中，加热至回流反应3小时，反应完成后减压蒸干溶剂，得中间体1，白色固体，无需进行进一步纯化即可直接进行下一步反应。中间体2:将中间体1溶解于20％的氨水中，室温下搅拌反应20小时，反应完成后，加入50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压蒸干溶剂得中间体2，白色固体，2.5g，产率76％。中间体3:将2.5g中间体2和3.8g碳酸氢钠加入50mL无水乙腈中，搅拌下分批加入3.0g对硝基苯基氯甲酸酯，室温下搅拌反应2小时。加入30mL水并继续搅拌反应5小时。反应完毕后，减压蒸干乙腈，并用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压蒸干溶剂后经硅胶柱层析纯化得中间体3，白色固体，2.0g，产率70％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.23-7.37(m,5H),5.30(s,1H),4.33(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),3.32(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),2.89(dd,J＝13.9,9.4Hz,1H).中间体4:采用中间体1相同方法合成。中间体5:采用中间体2相同方法合成。中间体6:采用中间体3相同方法合成。中间体7:采用中间体1相同方法合成。中间体8:采用中间体2相同方法合成。中间体9:采用中间体3相同方法合成。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.13(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),1.97–1.77(m,1H),1.71–1.61(m,1H),1.60–1.45(m,1H),0.99(dd,J＝6.7,4.0Hz,6H).中间体10：采用中间体1相同方法合成。中间体11:采用中间体2相同方法合成。中间体12:采用中间体3相同方法合成。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.26(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),2.69–2.51(m,2H),2.16–2.07(m,1H),2.11(s,3H),1.99–1.90(m,1H).中间体13：将1.7g2,3-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其溶剂合物、水合物或盐：

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其溶剂合物、水合物或盐：上述式I中，R1选自中，R3为C1-C6的烷氧基；表示连接端；R2选自其中R4为2、3或4位单取代的卤素，2、3或4位单取代的C1-C6的烷基或烷氧基；酯基；4位取代的4位取代的-CN；4位取代的-NO2；双取代的烷氧基；表示连接端。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物为下述化合物中的一种：3.制备权利要求1或2所述化合物的方法，包括：1)使得式A所示化合物与C1-C6烷基醇发生酯化反应，得到式B所示酯化产物；式A中，R1表示与权利要求1中式I中R1相同的取代基；式B中，R’为C1-C6烷基；2)使得式B所示化合物与氨水发生胺解反应，得到式C所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪舰，郎明，钟毅，马伟伟，杜书文，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11