【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗黑皮质素-4受体路径相关联病症的方法
技术介绍
黑皮质素4受体(Melanocortin4receptor，MC4R)为异源三聚G蛋白偶联受体，其通过激活腺苷酸环化酶转导信号。在下丘脑细胞核和其它神经元与非神经元组织中表达，控制进食行为和能量稳态的MC4R，整合由α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)提供的激动剂(食欲减退)信号和由鼠灰相关肽(agouti-relatedpeptide，AGPR)提供的拮抗剂(食欲)信号。MC4R为瘦素-黑皮质素路径或POMC-MC4R路径的一部分，其包括多种蛋白质，如瘦素、瘦素受体、阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin，POMC)、包括PCSK1和α-MSH的激素原等。结合到MC4R的AGPR抑制MC4R活性，同时α-MSH结合刺激MC4R。抑制的受体活性产生食欲信号，而刺激的受体活性产生食欲减退信号。来自MC4R的信号通过次级效应神经元调节进食行为。在人类中，下丘脑POMC-MC4R路径为调节食欲和体重网络的一部分。已描述引起严重早发型肥胖的路径中的单基因性缺陷。举例来说，具有POMC功能缺失突变的患者遭受严重早发型...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的个体的普拉德‑威利综合征(Prader Willi Syndrome，PWS)的方法，包含：以约0.1mg(例如0.1mg+/‑5％)到约10mg(例如10mg+/‑5％)的日剂量给药黑皮质素‑4受体(MC4R)的激动剂，其中所述激动剂为本文中所描述的MC4R激动剂，例如所述激动剂为(R2R3)‑A1‑c(A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7‑A8‑A9)‑A10‑R1 (I)，其中：A1为Acc、HN‑(CH2)m‑C(O)、L‑或D‑氨基酸或缺失；A2为Cys、D‑Cys、hCys、D‑hCys、Pen、D‑Pen、Asp或Glu；A3为Gly、A...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.30 US 62/235,0031.一种治疗有需要的个体的普拉德-威利综合征(PraderWilliSyndrome，PWS)的方法，包含：以约0.1mg(例如0.1mg+/-5％)到约10mg(例如10mg+/-5％)的日剂量给药黑皮质素-4受体(MC4R)的激动剂，其中所述激动剂为本文中所描述的MC4R激动剂，例如所述激动剂为(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1(I)，其中：A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-或D-氨基酸或缺失；A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；A3为Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸或缺失；A4为H、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X1，X2，X3，X4，X5)Phe；A5为D-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1，X2，X3，X4，X5)Phe、L-Phe或D-(Et)Tyr；A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip；A8为Gly、D-Ala、Acc、Ala、13-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)或缺失；A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-或D-氨基酸或缺失；R1为OH或NH2；R2和R3中的每一个在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C1-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的(C2-C30)炔基、取代的芳基(C1-C30)烷基和取代的芳基(C1-C30)酰基；R4和R5中的每一个在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C1-C40)酰基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、取代的芳基(C1-C40)烷基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；X′、X2、X3、X4和X8在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、取代的(C2-10)炔基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN，从而治疗PWS。2.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体在染色体15的15q11-q13区中具有或被鉴定为具有功能缺失突变。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述个体在MAGEL2基因中具有或被鉴定为具有突变(例如功能缺失突变)。4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述日剂量为0.1mg到10mg。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约7.5mg。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约5mg。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约2.5mg。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约2mg。9.根据权利要求4所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约1mg。10.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约10mg。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约7.5mg。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约5mg。13.根据权利要求10所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约2.5mg。14.根据权利要求10所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约2mg。15.根据权利要求10所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约1.5mg。16.根据权利要求10所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约1mg。17.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约10mg。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约7.5mg。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约5mg。20.根据权利要求17所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约2.5mg。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约2mg。22.根据权利要求17所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约1.5mg。23.根据权利要求17所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约1mg。24.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.25mg(例如0.25mg)到约0.5mg(例如0.5mg)。25.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.5mg(例如0.5mg)到约0.75mg(例如0.75mg)。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述日剂量为约0.25mg(例如0.25mg)。27.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述日剂量为约0.5mg(例如0.5mg)。28.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.75mg(例如0.75mg)到约1.25mg(1.25mg)。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述日剂量为约1mg(例如1mg)。30.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约1.25mg(例如1.25mg)到约2mg(例如2mg)。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述日剂量为约1.5mg(例如1.5mg)。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述日剂量为约2mg(例如2mg)。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包含以适合于例如皮下注射的注射的单位剂量向个体给药所述激动剂。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述单位剂量包含约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2mg所述激动剂。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述单位剂量安置于递送装置内，例如注射器(例如预填充注射器)、可植入装置、无针皮下注射装置、输注泵(例如可植入输注泵)或渗透递送系统。36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述激动剂经皮下给药，例如通过皮下注射。37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述激动剂在至少3周时间内每日给药时间，例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40周或更多，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更多，或至少1、2、3、4年或更多。38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是肥胖的，例如严重肥胖的。39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体患有早发型严重肥胖。40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体食欲过盛。41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在给药所述激动剂之前，例如在开所述激动剂处方时或在第一次给药时，所述个体的身体质量指数(BMI)大于25kg/m2(例如≥25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更高)。42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在给药所述激动剂之前，例如在开所述激动剂处方时或在第一次给药时，所述个体的身体质量指数(BMI)大于35kg/m2(例如≥36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50kg/m2或更高)。43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在给药所述激动剂之前，例如在开所述激动剂处方时或在第一次给药时，所述个体的身体质量指数(BMI)大于40kg/m2(例如≥41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55kg/m2或更高)。44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在给药所述激动剂之前，例如在开所述激动剂处方时或在第一次给药时，所述个体的身体质量指数(BMI)大于45kg/m2(例如≥46、47、48、49、50、51、52、53、54、55kg/m2或更高)。45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在给药所述激动剂之前，例如在开所述激动剂处方时或在第一次给药时，一或多个先前疗法，例如锻炼、饮食或行为疗法已对所述个体失败。46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体在给药所述激动剂之后比在给药所述激动剂之前体重减轻。47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相较于在治疗前的所述个体的体重，给药所述激动剂使得，在治疗1周后所述个体的体重减轻约1kg到3kg，或在治疗2周后减轻约1kg到6kg，或在治疗4周后减轻约2kg到12kg，或在治疗8周后减轻约4kg到24kg，或在治疗16周后减轻约8kg到48kg。48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中给药所述激动剂使所述个体例如在1-2周治疗或更长、2-4周治疗或更长、4-8周治疗或更长、8-16周治疗或更长、16-32周或更长、或32-64周或更长的时间内，以约1-2kg/周，例如约2kg/周的速率减轻体重。49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相较于治疗前的所述个体的饥饿水平，给药所述激动剂使所述个体的饥饿水平减少(例如Likert饥饿量表上的分值降低，例如分值降低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分)，例如如在1-2周治疗或更长、2-4周治疗或更长、4-8周治疗或更长、或8-16周治疗或更长之后，使所述个体的饥饿消除(例如Likert饥饿量表上的分值为0)。50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中例如相较于对照REE(例如治疗前的所述个体的REE，或例如类似治疗前BMI的个体的预定REE，例如当表述为REE/千克瘦体重时)，给药所述激动剂使得例如在24小时、一个周、或30天或更长的时间内，所述个体的静息能量消耗(REE)无可检测的/显著降低。51.根据权利要求50所述的方法，其中例如相较于对照REE(例如治疗前的所述个体的REE，或相较于例如类似治疗前BMI的个体的预定REE，例如在已通过禁食获得类似水平的体重减轻之后，当表述为REE/千克瘦体重时)，给药所述激动剂使得例如在24小时、一个周、或30天或更长的时间内，所述个体的静息能量消耗(REE)增加。52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相较于对照(例如治疗前的所述个体的食物摄入)，给药所述激动剂使得所述个体的食物摄入减少，例如其中所述食物摄入为每日食物摄入或在24小时或一个周的时间内的食物摄入。53.根据权利要求52所述的方法，其中相较于对照(例如治疗前所述个体的食物摄入或预定食物摄入水平)，给药所述激动剂使得食物摄入减少至少100千卡，例如至少100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、1000千卡或更多，例如其中所述食物摄入为每日食物摄入或在24小时或一个周的时间内的食物摄入。54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相较于对照(例如治疗前的所述个体的腰围)，给药所述激动剂使得所述个体的腰围减少，如在开始治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更久所测量。55.根据权利要求54所述的方法，其中相较于对照(例如治疗前的所述个体的腰围)，给药所述激动剂使得所述个体的腰围减少至少2cm(例如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10cm或更多)，如在开始治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更久所测量。56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相较于治疗前的所述个体的血压，给药所述激动剂使得所述个体的血压(例如舒张和/或收缩血压)无可检测的增加，如在开始治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或久所测量。57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中相较于治疗前的所述个体的血压，给药所述激动剂使得所述个体的血压(例如舒张和/或收缩血压)减少，如在开始治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更久所测量。58.根据权利要求57所述的方法，其中相较于治疗前的所述个体的血压，给药所述激动剂使得所述个体的收缩血压减少至少3mmHg(例如至少3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7mmHg或更多)，如在开始治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更久所测量。59.根据权利要求57所述的方法，其中相较于治疗前的所述个体的血压，给药所述激动剂使得所述个体的舒张血压减少至少4mmHg(例如至少4、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10mmHg或更多)，如在开始治疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更久所测量。60.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体为哺乳动物，例如人类。61.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述激动剂为Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2(SEQIDNO：140)。62.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包含获取所述个体的基因型的知识，例如获取染色体15的所述15q11-q13区或所述MAGEL2基因的基因型的知识。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述激动剂是响应于染色体15的15q11-q13区或所述MAGEL2基因中的预定序列，例如突变的检测来给药。64.一种治疗有需要的个体的病症的方法，包含：以约0.1mg(例如0.1mg+/-5％)到约10mg(例如10mg+/-5％)的日剂量给药黑皮质素-4受体(MC4R)的激动剂，其中所述病症选自：(i)普拉德-威利综合征(PWS)；(ii)表征为POMC基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(iii)表征为PCSK1基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(iv)表征为MAGEL2基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(v)表征为瘦素受体基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(vi)表征为瘦素基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(vii)表征为5-HT2c受体基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(viii)表征为无知螺旋环螺旋2(nescienthelixloophelix2，NhHL2)基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(ix)表征为激素原转化酶基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(x)表征为羧肽酶E(CPE)基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症：(xi)表征为头脑简单1(single-minded1，SIM1)基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)的病症；(xii)表征为高度甲基化的POMC基因(例如在POMC内含子处，例如在所述POMC基因的CpG岛处高度甲基化的，例如包含一或多个甲基化的胞嘧啶，例如5′甲基胞嘧啶)的病症；或(xiii)表征为除以下以外的POMC-MC4R路径中的缺陷的病症：(e)表征为存在一个功能性POMC等位基因和一个非功能性POMC等位基因的杂合POMC突变，(f)表征为存在一个功能性瘦素等位基因和一个非功能性瘦素等位基因的杂合瘦素突变，(g)黑皮质素-4受体(MC4R)突变(例如功能缺失突变)，(h)激素原转化酶突变(例如功能缺失突变)；(i)与巴迪特-别铎综合症(Bardet-Biedlsyndrome)相关联的基因中的突变(例如BBS1-BBS20中的突变)；或(j)与阿尔斯特雷姆综合征相关联的基因中的突变，其中所述激动剂为本文中所描述的MC4R激动剂，例如所述激动剂为(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1(I)，其中：A1为Acc、HN-(CH2)m-C(O)、L-或D-氨基酸或缺失；A2为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Asp或Glu；A3为Gly、Ala、β-Ala、Gaba、Aib、D-氨基酸或缺失；A4为H、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、2-Thi、3-Thi或(X1，X2，X3，X4，X5)Phe；A5为D-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、D-Trp、D-Bal、D-(X1，X2，X3，X4，X5)Phe、L-Phe或D-(Et)Tyr；A6为Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A7为Trp、1-Nal、2-Nal、Bal、Bip、D-Trp、D-2-Nal、D-Bal或D-Bip；A8为Gly、D-Ala、Acc、Ala、13-Ala、Gaba、Apn、Ahx、Aha、HN-(CH2)s-C(O)或缺失；A9为Cys、D-Cys、hCys、D-hCys、Pen、D-Pen、Dab、Dap、Orn或Lys；A10为Acc、HN-(CH2)t-C(O)、L-或D-氨基酸或缺失；R1为OH或NH2；R2和R3中的每一个在每次出现时独立地选自由以下组成的群组：H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C1-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的(C2-C30)炔基、取代的芳基(C1-C30)烷基和取代的芳基(C1-C30)酰基；R4和R5中的每一个在每次出现时独立地为H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C1-C40)酰基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、取代的芳基(C1-C40)烷基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；s在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；t在每次出现时独立地为1、2、3、4、5、6或7；X′、X2、X3、X4和X8在每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、取代的(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、取代的(C2-10)炔基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症为普拉德-威利综合征(PWS)。66.根据权利要求64或65所述的方法，其中所述个体在染色体15的15q11-q13区的父本等位基因中具有或被鉴定为具有功能缺失突变。67.根据权利要求65或66所述的方法，其中所述个体在所述MAGEL2基因中具有或被鉴定为具有突变，例如功能缺失突变。68.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述POMC基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性POMC等位基因和一个非功能性POMC等位基因。70.根据权利要求68所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个不同非功能性POMC等位基因，例如具有POMC缺失基因型。71.根据权利要求68所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有纯合POMC缺失基因型。72.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述PCSK1基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性PCSK1等位基因和一个非功能性PCSK1等位基因。74.根据权利要求72所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性PCSK1等位基因，例如具有PCSK1缺失基因型。75.根据权利要求72所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有纯合PCSK1缺失基因型。76.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述MAGEL2基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性MAGEL2等位基因和一个非功能性MAGEL2等位基因，包括通过母本印迹使残留功能性等位基因沉默的个体，其结果为所述个体为功能性MAGEL2缺失患者。78.根据权利要求76所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个突变的非功能性MAGEL2等位基因，例如具有MAGEL2缺失基因型。79.根据权利要求76所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有MAGEL2缺失基因型。80.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述瘦素受体基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。81.根据权利要求80所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性瘦素受体等位基因和一个非功能性瘦素受体等位基因。82.根据权利要求80所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性瘦素受体等位基因，例如具有瘦素受体缺失基因型。83.根据权利要求80所述的方法，其中个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有瘦素受体缺失基因型。84.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述瘦素基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。85.根据权利要求84所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性瘦素等位基因和一个非功能性瘦素等位基因。86.根据权利要求84所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性瘦素等位基因，例如具有瘦素缺失基因型。87.根据权利要求84所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有瘦素缺失基因型。88.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述5-HT2c受体基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。89.根据权利要求88所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性5-HT2c受体等位基因和一个非功能性5-HT2c受体等位基因。90.根据权利要求88所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性5-HT2c受体等位基因，例如具有5-HT2c受体缺失基因型。91.根据权利要求88所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有5-HT2c受体缺失基因型。92.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述无知螺旋环螺旋2(NhHL2)基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。93.根据权利要求92所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性NhHL2等位基因和一个非功能性NhHL2受体等位基因。94.根据权利要求92所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性NhHL2等位基因，例如具有NhHL2缺失基因型。95.根据权利要求92所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有NhHL2缺失基因型。96.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述激素原转化酶基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。97.根据权利要求96所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性激素原转化酶等位基因和一个非功能性激素原转化酶等位基因。98.根据权利要求96所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性激素原转化酶等位基因，例如具有激素原转化酶缺失基因型。99.根据权利要求96所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有激素原转化酶缺失基因型。100.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述羧肽酶E(CPE)基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。101.根据权利要求100所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性CPE等位基因和一个非功能性CPE等位基因。102.根据权利要求100所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性CPE等位基因，例如具有CPE缺失基因型。103.根据权利要求100所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有CPE缺失基因型。104.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为所述头脑简单1(SIM1)基因中的一或多个突变(例如功能缺失突变)。105.根据权利要求104所述的方法，其中所述个体为所述突变的杂合携带者或鉴定为杂合携带者，所述突变例如具有一个功能性SIM1等位基因和一个非功能性SIM1等位基因。106.根据权利要求104所述的方法，其中所述个体为所述突变的复合杂合携带者或鉴定为复合杂合携带者，所述突变例如具有两个非功能性SIM1等位基因，例如具有SIM1缺失基因型。107.根据权利要求104所述的方法，其中所述个体为所述突变的纯合携带者或鉴定为纯合携带者，所述突变例如具有SIM1缺失基因型。108.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为高度甲基化的POMC基因(例如在POMC内含子处，例如在所述POMC基因的CpG岛处高度甲基化的，例如包含甲基化的胞嘧啶，例如5′甲基胞嘧啶)。109.根据权利要求64所述的方法，其中所述病症表征为除以下以外的POMC-MC4R路径中的缺陷：(e)表征为存在一个功能性POMC等位基因和一个非功能性POMC等位基因的杂合POMC突变，(f)表征为存在一个功能性瘦素等位基因和一个非功能性瘦素等位基因的杂合瘦素突变，(g)表征为存在一个功能性MC4R等位基因和一个非功能性MC4R等位基因的杂合黑皮质素-4受体(MC4R)突变，或(h)激素原转化酶突变(例如功能缺失突变)；(i)与巴迪特-别铎综合症相关联的基因中的突变(例如BBS1-BBS20中的突变)；或(j)与阿尔斯特雷姆综合征相关联的基因中的突变。110.根据权利要求64到109中任一项所述的方法，其中所述日剂量为0.1mg到10mg。111.根据权利要求110所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约7.5mg。112.根据权利要求110所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约5mg。113.根据权利要求110所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约2.5mg。114.根据权利要求110所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约2mg。115.根据权利要求110所述的方法，其中所述日剂量为约0.1mg到约1mg。116.根据权利要求64到109中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约10mg。117.根据权利要求116所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约7.5mg。118.根据权利要求116所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约5mg。119.根据权利要求116所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约2.5mg。120.根据权利要求116所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约2mg。121.根据权利要求116所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约1.5mg。122.根据权利要求116所述的方法，其中所述日剂量为约0.2mg到约1mg。123.根据权利要求64到109中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约10mg。124.根据权利要求123所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约7.5mg。125.根据权利要求123所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约5mg。126.根据权利要求123所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约2.5mg。127.根据权利要求123所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约2mg。128.根据权利要求123所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约1.5mg。129.根据权利要求123所述的方法，其中所述日剂量为约0.3mg到约1mg。130.根据权利要求64到109中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.25mg(例如0.25mg)到约0.5mg(例如0.5mg)。131.根据权利要求64到109中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.5mg(例如0.5mg)到约0.75mg(例如0.75mg)。132.根据权利要求130所述的方法，其中所述日剂量为约0.25mg(例如0.25mg)。133.根据权利要求130或131所述的方法，其中所述日剂量为约0.5mg(例如0.5mg)。134.根据权利要求64到109中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约0.75mg(例如0.75mg)到约1.25mg(1.25mg)。135.根据权利要求134所述的方法，其中所述日剂量为约1mg(例如1mg)。136.根据权利要求64到109中任一项所述的方法，其中所述日剂量为约1.25mg(例如1.25mg)到约2mg(例如2mg)。137.根据权利要求136所述的方法，其中所述日剂量为约1.5mg(例如1.5mg)。138.根据权利要求136所述的方法，其中所述日剂量为约2mg(例如2mg)。139.根据权利要求64到138中任一项所述的方法，包含向个体以适合于例如皮下注射的注射的单位剂量给药所述激动剂。140.根据权利要求139所述的方法，其中所述单位剂量包含约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2mg所述激动剂。141.根据权利要求139或140所述的方法，其中所述单位剂量安置于递送装置内，例如注射器(例如预填充注射器)、可植入装置、无针皮下注射装置、输注泵(例如可植入输注泵)或渗透递送系统。142.根据权利要求64到141中任一项所述的方法，其中所述激动剂经皮下给药，例如通过皮下注射。143.根据权利要求64到142中任一项所述的方法，其中所述激动剂在至少3周的时间内每日给药，例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40周或更多，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更多，或至少1、2、3、4年或更多。144.根据权利要求64到143中任一项所述的方法，其中所述个体为肥胖的，例如严重肥胖的。145.根据权利要求64到144中任一项所述的方法，其中所述个体患有早发型严重肥胖。146.根据权利要求64到145中任一项所述的方法，其中所述个体食欲过盛。147.根据权利要求64到146中任一项所述的方法，其中在给药所述激动剂之前，例如在开所述激动剂处方时或在第一次给药时，所述个体的身体质量指数(BMI)大于25kg/m2(例如≥25、3...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·H·T·V·D·普勒格，B·亨德森，P·库宁，
申请(专利权)人：节奏制药公司，柏林夏洛蒂医科大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
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