改善膈肌功能的方法技术

本发明专利技术提供了用于改善患者膈肌功能的组合物和方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂或者将膈骨骼肌纤维与有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂接触。同样，本发明专利技术还提供了用于提高膈肌功能、活动性、效能、对钙敏感性或产生疲劳的时间的组合物和方法。在一些实施方案中，所述接受此类给药的患者罹患膈肌萎缩。

Methods to improve diaphragm function

The present invention provides compositions and methods for improving diaphragmatic function in patients. In some implementations, the method includes giving patients an effective dose of troponin activator or contacting diaphragmatic muscle fibers with an effective dose of troponin activator. Similarly, the invention also provides compositions and methods for improving diaphragm function, mobility, efficacy, calcium sensitivity, or time to fatigue. In some embodiments, the patients receiving such administration suffer from diaphragmatic atrophy.

【技术实现步骤摘要】
改善膈肌功能的方法本申请是申请日为2013年4月1日、申请号为201380018757.7(国际申请号为PCT/US2013/034824)、名称为“改善膈肌功能的方法”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求于2012年4月2日提交的美国申请61/619,261的优先权，其在此引入作为参考用于所有目的。膈肌(diaphragm)分隔胸腔和腹腔，并且是呼吸的主要肌肉。膈肌主要由抗疲劳慢收缩I型和快收缩IIa型肌纤维组成。涉及膈肌神经支配、收缩特性或与胸壁机械偶联的疾病进程可导致膈肌功能障碍，其反过来导致呼吸困难、运动能力降低、睡眠障碍性呼吸、全身症状、睡眠过度、生活质量降低、肺不张和呼吸衰竭。膈肌功能障碍的范围从部分丧失产生压力的能力(无力)到完全丧失膈肌功能(麻痹)。患有双侧膈肌麻痹或者严重的膈肌无力的患者有可能呼吸困难或者复发性呼吸衰竭。当仰卧、用力或者当水漫过他们腰部时，他们在静止时也会出现相当严重的呼吸困难。而且，患有双侧膈肌麻痹的患者在睡眠过程中有睡眠破碎和通气不足的升高危险。始发症状可包括疲劳、睡眠过度、抑郁、早晨头痛和频繁的夜间觉醒。双侧膈肌麻痹的其它并发症包括次分段性肺不张和下呼吸道感染。膈肌功能障碍可能由其它疾病或病症引起并与其它疾病或病症共存，如肌萎缩侧索硬化(ALS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、心力衰竭、脊髓性肌萎缩(SMA)和肌营养不良。在健康人中，大多数骨骼肌由快纤维和慢纤维组成，尽管各自的特性随肌肉类型而变化。慢骨骼纤维，通常称为I型纤维，与心肌具有更多的结构相似性，并且倾向于在精细和姿势控制中更多的使用。它们通常具有更强的有氧能力，并且对持续使用的疲劳更有抗性。快骨骼肌纤维，通常称为II型纤维，被分为快氧化纤维(IIa)和快速糖酵解纤维(IIx/d)。尽管这些肌纤维具有不同的肌球蛋白类型，它们共有很多组分，包括肌钙蛋白和原肌球蛋白调节蛋白。快速骨骼肌纤维倾向于产生更大的力，但较慢速骨骼肌纤维疲劳更快，并且功能性地用于剧烈、大型的运动，如从椅子中站起或者纠正跌落。健康膈肌包含大约等量的快速和慢速骨骼肌纤维，但在疾病状态下特性可能改变。本专利技术提供了用于改善膈肌功能的组合物和方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂或者将膈骨骼肌纤维与有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂接触。同样，本专利技术还提供了用于提高膈肌功能、活动性、效能、对钙敏感性或产生疲劳的时间的组合物和方法。在一些实施方案中，所述接受此类给药的患者罹患膈肌萎缩。在一些实施方案中，所述患者罹患选自以下的疾病或病症：呼吸机诱导的膈肌无力或萎缩、甾体诱导的膈肌萎缩、偏侧膈肌麻痹、胎儿水肿、胸腔积液、肉毒菌素中毒、有机磷中毒、格林-巴利综合征、膈肌神经功能障碍、哮喘、心力衰竭、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和肌营养不良。在一些实施方案中，所述患者使用机械通气。在一些实施方案中，所述患者从事强体力活动或者处于空气中氧分压降低的环境中。在一些实施方案中，所述骨骼肌肌钙蛋白激活剂为选自式A的化合物和式B的化合物的化学实体：和其药学上可接受的盐,其中R1、R2和R4如本申请所定义。在一些实施方案中，所述骨骼肌肌钙蛋白激活剂为选自式I的化合物的化学实体：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和m如本申请所定义。本专利技术还涉及以下方面：项1.改善有此需要的患者的膈肌功能的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂。项2.提高有此需要的患者的膈肌的骨骼肌的功能、活动性、效能、对钙的敏感性或产生疲劳的时间的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂。项3.项1或2的方法，其中所述患者罹患膈肌萎缩。项4.项1或2的方法，其中所述患者罹患选自以下的疾病或病症：呼吸机诱导的膈肌无力或萎缩、甾体诱导的膈肌萎缩、偏侧膈肌麻痹、胎儿水肿、胸腔积液、肉毒菌素中毒、有机磷中毒、格林-巴利综合征、膈肌神经功能障碍、哮喘、心力衰竭、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和肌营养不良。项5.项1-4任一项的方法，其中所述患者使用机械通气。项6.项1-5任一项的方法，其中所述患者从事强体力活动或处于空气中氧分压降低的环境中。项7.项1-6任一项的方法，其中所述患者用力肺活量(FVC)低于相似条件下健康个体预测值的约75％，或者所述患者显示指示膈肌功能降低的呼吸功增加的迹象。项8.提高膈肌骨骼肌纤维的功能、活动性、效能、力、对钙的敏感性或产生疲劳的时间的方法，其包括将所述纤维与有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂接触。项9.项2或8的方法，其中所述骨骼肌为快速骨骼肌。项10.项1-9任一项的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白激活剂为选自式A的化合物和式B的化合物的化学实体：和其药学上可接受的盐，其中：R1为烯基或炔基；R4为氢；且R2选自3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-吗啉代戊-2-基、异丁基、环己基、环丙基、仲丁基、叔丁基、异丙基、1-羟基丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丁-2-基、1-氨基丁-2-基和1-吗啉代丁-2-基；前提是R1不是己-1-烯基。项11.项9的方法，其中R1选自丁烯基、丙烯基、乙烯基和乙炔基。项12.项11的方法，其中R1选自异丁烯-1-基、(Z)-丙烯-1-基、(E)-丙烯-1-基、丙烯-2-基、乙烯基和乙炔基。项13.项11的方法，其中R1为乙炔基。项14.项10-13任一项的方法，其中R2选自3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-吗啉代戊-2-基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基、1-羟基丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丁-2-基、1-氨基丁-2-基和1-吗啉代丁-2-基。项15.项14的方法，其中R2选自3-戊基、4-庚基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基和1-羟基丁-2-基。项16.项15的方法，其中R2选自3-戊基、4-庚基、异丁基、仲丁基、叔丁基和异丙基。项17.项10的方法，其中式A的化合物选自：1-(乙基丙基)-6-乙炔基咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；1-[(1R)-1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-6-乙炔基咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(E)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4,5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.改善有此需要的患者的膈肌功能的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂。

【技术特征摘要】
2012.04.02 US 61/619,2611.改善有此需要的患者的膈肌功能的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂。2.提高有此需要的患者的膈肌的骨骼肌的功能、活动性、效能、对钙的敏感性或产生疲劳的时间的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂。3.权利要求1或2的方法，其中所述患者罹患膈肌萎缩。4.权利要求1或2的方法，其中所述患者罹患选自以下的疾病或病症：呼吸机诱导的膈肌无力或萎缩、甾体诱导的膈肌萎缩、偏侧膈肌麻痹、胎儿水肿、胸腔积液、肉毒菌素中毒、有机磷中毒、格林-巴利综合征、膈肌神经功能障碍、哮喘、心力衰竭、肌萎缩侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和肌营养不良。5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述患者使用机械通气。6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述患者从事强体力活动或...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·贾斯伯，F·马利克，D·T·威，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US