C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种C‑2位和C‑4位修饰的1‑去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。该化合物的结构是：

C-2 and C-4 site modified 1- deoxytaxane compounds and preparation method thereof

The invention relates to a C_2 and C_4 modified 1_deoxytaxane compound and a preparation method thereof. The structure of the compound is:

【技术实现步骤摘要】
C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法
本专利技术涉及一种1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。特别是涉及一种C-2位和C-4位修饰的9(R)-氢化-1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法。技术背景紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构式为：紫杉醇因其独特的抗癌机制，且具有广谱、高效、低毒等特点，临床上已经用于多种癌症的治疗，被称为“晚期癌症的最后一道防线”，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。紫杉醇主要来源于从红豆杉属植物中提取，但由于红豆杉资源稀缺，且红豆杉中紫杉醇含量较低，远不能满足临床用药的需要。且紫杉醇存在水溶性差、多药耐药性、生物利用度低，以及由这些不足引起的各种毒副作用等诸多缺点。因此，以含量较高的紫杉烷二萜成分为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决药源紧缺和改善其综合性能的主要途径之一。1-去羟基巴卡亭VI是保留有紫杉烷二萜环骨架和必要功能团的BaccatinⅢ类似物，且在植物体中的含量较高。本专利技术以1-去羟基巴卡亭VI为起始原料合成1-去氧紫杉烷类化合物，有着巨大的实用价值和商业价值。1-去羟基巴卡亭VI的结构式为：对紫杉醇C-2位、C-4位和侧链的结构修饰能显著改善其生物活性，紫杉醇的C-9位羰基被还原后能提高其水溶性和生物活性。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一系列C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物。本专利技术的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采用如下反应合成路线：其中，式中R1为叔丁氧基或正戊基；R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R3为环丙甲酰基。根据上述反应合成路线，本专利技术采用如下技术方案：一种C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：其中，R1为叔丁氧基或正戊基；R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R3为环丙甲酰基。上述的C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300～400的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应40～48小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:12～15的摩尔比溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，室温下搅拌至反应完全，抽滤除去固体，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：c.将步骤b所得化合物3和有机碱三甲基苄基氢氧化铵按1:8～10的摩尔比溶于二氯甲烷中，在室温条件下搅拌反应8～10小时，冰水浴条件下调节体系的PH值为7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物4，其结构式为：d.将步骤c所得化合物4、4-二甲氨基吡啶和乙酸酐按1:1:1～1.2的摩尔比溶于四氢呋喃中，冰水浴下搅拌反应15～20分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液，去除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物5，其结构式为：e.将步骤d所得化合物5、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、取代苯甲酰氯按1:3:3:5～6的摩尔比溶解于甲苯中，50℃下搅拌反应8～10小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物6，其结构式为：其中，R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；所述的取代苯甲酰氯的结构式为：f.将步骤e所得化合物6与水合肼按1：15～20的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应2～3小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物7，其结构式为：其中，R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基。g.在惰性气氛保护下，将步骤f所得化合物7、咪唑、三甲基氯硅烷按1:20:8～10的摩尔比溶解于二氯甲烷中，室温下搅拌反应2～3小时，加入水终止反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-间位取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-7,13-双三甲基硅醚-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物8，其结构式为：其中，R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基。h.在惰性气氛保护下，将步骤g所得化合物8、双(三甲基硅基)氨基钠和环丙基甲酰氯按1:2:1.5～2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中，室温下搅拌反应20～30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂的粗产物，该粗产物继续溶解于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，室温下搅拌反应12～15小时，除去四氢呋喃，乙酸乙酯稀释后用水洗涤数次，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-4-环丙甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物9，其结构式为：其中，R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基，R3为环丙甲酰基。所述的化合物8与四丁基氟化铵的摩尔比为：1:1.5～2。i.在惰性气氛保护下，-30～-20℃下将步骤h所得化合物9、化合物10和双(三甲基硅基)氨基钠按1:1.5～2的摩尔比溶解于干燥的四氢呋喃中，搅拌反应20～30分钟，加入饱和氯化铵水溶液，除去四氢呋喃，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂的粗产物，粗产物经分离纯化的白色固体产物11，其结构式为：其中，R1为叔丁氧基或正戊基；R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R3为环丙甲酰基。所述的化合物10的结构式为：其中，R1为叔丁氧基或正戊基。j.将步骤i所得化合物11溶解于甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，调节体系的PH至3，60℃下反应5～6小时，调节体系PH至7，除去混合溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化得白色固体产物12，其结构式为：其中，R1为叔丁氧基或正戊基；R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R3为环丙甲酰基。上述的C-2位和C-4位改造的1-去氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种C‑2位和C‑4位修饰的1‑去氧紫杉烷类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：其中，R1为叔丁氧基或正戊基；R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；R3为环丙甲酰基。2.根据权利要求1所述的C-2位和C-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1:300～400的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应40～48小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得无色透明晶体4,7,9,10,13-五去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1:12～15的摩尔比溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，室温下搅拌至反应完全，抽滤除去固体，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：c.将步骤b所得化合物3和有机碱三甲基苄基氢氧化铵按1:8～10的摩尔比溶于二氯甲烷中，在室温条件下搅拌反应8～10小时，冰水浴条件下调节体系的PH值为7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物4，其结构式为：d.将步骤c所得化合物4、4-二甲氨基吡啶和乙酸酐按1:1:1～1.2的摩尔比溶于四氢呋喃中，冰水浴下搅拌反应15～20分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液，去除溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物5，其结构式为：e.将步骤d所得化合物5、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、取代苯甲酰氯按1:3:3:5～6的摩尔比溶解于甲苯中，50℃下搅拌反应8～10小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-取代苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物6，其结构式为：其中，R2为甲氧基苯甲酰基或氟苯甲酰基；所述的取代苯甲酰氯的结构式为：f.将步骤e所得化合物6与水合肼按1：15～20的摩尔比溶于95％的乙醇中，室温下搅拌反应2～3小时，调节体系的pH值为7，除去乙醇，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，粗产物经分离纯化，得白色固体产物4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去...

【专利技术属性】
技术研发人员：林海霞，唐平，崔永梅，肖艳茹，谢程虎，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31