一种化合物用作抗肿瘤药物增效剂和逆转剂制造技术

本发明专利技术公开了医药技术领域的一种化合物用作抗肿瘤药物增效剂和逆转剂。本发明专利技术提供阿维菌素类药物在制备抗肿瘤药物中的应用；阿维菌素类药物在制备抗肿瘤药物增效剂或逆转剂中的应用。还提供一种抗肿瘤药物组合物，其有效成分包括一种或一种以上的抗肿瘤药物和一种或一种以上的阿维菌素类药物。所述阿维菌素类药物为阿维菌素、伊维菌素、爱比霉素、多拉菌素或埃普利诺霉素，所述抗肿瘤药物为长春新碱及其盐、柔红霉素、紫杉醇及其盐或阿霉素。阿维菌素类药物可提高肿瘤对化疗药物的敏感性，从而作为抗肿瘤药物增效剂使用；具有非常好的逆转肿瘤细胞对抗肿瘤药物耐药性的效果。

A compound used as an antitumor drug synergist and reversal agent.

The invention discloses a compound in the medical technology field as an antitumor drug synergist and a reversal agent. The invention provides the application of avermectins in the preparation of antitumor drugs and the application of avermectins in the preparation of antitumor drug synergists or reversal agents. Also provided is an antineoplastic drug composition with an active ingredient comprising one or more antineoplastic drugs and one or more avermectins. The avermectin drugs are avermectin, ivermectin, ebithromycin, doramectin or eplinomycin, and the antitumor drugs are vincristine and its salt, daunorubicin, paclitaxel and its salt or adriamycin. Avermectin drugs can improve the sensitivity of tumor to chemotherapeutic drugs, so as to be used as an antitumor drug synergist; it has a very good effect in reversing the resistance of tumor cells to antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种化合物用作抗肿瘤药物增效剂和逆转剂
本专利技术属于医药
，具体涉及一种化合物用作抗肿瘤药物增效剂和逆转剂。
技术介绍
癌症是危害公众健康的重要疾病之一，其发病率和死亡率逐年升高。虽然治疗癌症的手段多种多样，化疗仍然是治疗的常用方法，但是长期化疗易使患者产生多药耐药性从而导致疗效降低甚至化疗失败。肿瘤细胞发生多药耐药的机制相当复杂，且影响因素较多，其中在肿瘤细胞多药耐药中起主要作用且研究最为深入的是多耐药基因1(MDR1)，该基因的编码产物是P-糖蛋白(P-gp)，其作为一种依赖ATP能量的大分子药物或毒物的外排泵，可以把进入细胞的药物或异物排出细胞外，其作用底物包括临床常用的多种抗癌药(如紫杉醇、长春新碱、秋水仙素、蒽环类抗生素、放线菌素D)和多种生物异源性物质(如荧光染料罗丹明123及胆红素等)，但不包括抗代谢药、烷化剂类和顺铂等。主要用于治疗消化系统肿瘤的化疗药物包括氟嘧啶类(5-FU等)、铂类、蒽环类抗生素(多柔比星等)和植物类(紫杉醇，长春新碱和喜树碱等)，为了达到较好的治疗效果，在不同的治疗阶段经常采用不同的几种药物联合使用来增强治疗效果，这些药物多数是P-糖蛋白的底物，因此长期高剂量的使用容易使肿瘤细胞产生耐药性，不仅使药物疗效降低，而且还增加了药物使用剂量，导致毒副作用加重，同时也增加了患者化疗的经济负担。此外，长期使用同一种化疗药会使肿瘤细胞的耐药性进一步增加，治疗效果也更差。针对产生耐药性的不同机制，开发了多种不同的逆转剂，如：化学药物逆转剂类(第一代到第三代逆转剂)，主要针对P-糖蛋白发挥作用，其作用机制复杂；基因治疗逆转耐药类，如：反义寡核苷酸可以抑制BCL-2基因表达，阻止BCL-2蛋白的合成，从而使细胞凋亡，逆转其耐药以及MDR-特异性核酶可以减少多药耐药基因的mRNA表达及抑制其产物P-糖蛋白的表达,从而逆转耐药性；单克隆抗体类，如：单克隆抗体FC-2.15能够识别肿瘤细胞膜上的Lex糖类抗原表面决定簇，并且可与外周多形核白细胞表面糖蛋白连接，然后通过补体介导的细胞毒性(CMC)使细胞溶解；一些细胞因子，如：肿瘤坏死因子α(TNFα)以及白细胞介素-2(interleukin-2)可以参与调节MDR相关基因的表达，从而逆转肿瘤细胞的耐药性等。虽然这些逆转剂的发展在一定程度上减轻了多药耐药的问题，但其临床效果并不理想。药物研发人员目前正在开发以多药耐药为靶点的抑制剂作为耐药逆转药物，以逆转肿瘤细胞多药耐药的作用，此已成为当前药物研究的热点。第一代逆转剂主要包括钙离子通道阻滞剂、钙调蛋白抑制剂、亲脂性化合物、蛋白激酶C抑制剂、免疫抑制药物、抗生物素类化合物及表面活化剂等，其在体外试验中可以有效逆转肿瘤细胞的耐药性，增加肿瘤细胞的死亡率；但在体内使用时，安全的血药浓度下不能达到有效的逆转浓度，如维拉帕米的心脏毒性，环孢霉素A的肾毒性和免疫抑制作用等。第一代逆转剂与之活性相伴的毒副作用过大，在临床使用时，在可耐受剂量下，逆转剂对肿瘤耐药性的逆转活性不高，相反，不必要的药理活性导致的毒副作用更明显，由此导致设计安全有效的化疗药治疗剂量困难。随后出现的第二代逆转剂主要包括：右维拉帕米(dexverapamil)、右尼古拉平(dexnigudipine)、PSC833和VX-710等，与第一代相比，第二代逆转剂具有相对较低的细胞毒性，而且在体内实验中能够达到有效逆转肿瘤细胞耐药性所需要的浓度；但当将二代逆转剂与抗肿瘤药物联合应用时，发现二代逆转剂是细胞色素P4503A4的底物，能抑制抗肿瘤药物的代谢和消除，并增加抗肿瘤药物的毒副作用(雷燕，张建华，张明，陈赓，孙宝英.P-糖蛋白抑制剂研究进展.广州化工.2016,44:27-30)，这一作用特征也限制了二代逆转剂的临床应用。在化疗药物与第二代逆转剂联合用药时存在逆转剂与药物代谢靶点的相互作用，影响化疗药的代谢，而增加化疗药物的毒副作用，且选择性低。第三代逆转剂包括S9788、GF120918、Zosuquidar(LY335979)、Lanquidar(R101933)、粉防己碱、ONT-093(OC144-093)、XR9576以及FG020326等，虽然在一定程度上克服了第二代逆转剂的缺陷，但距临床应用还有一定的距离。一些中药虽然也有一定的逆转作用，但由于耐药机制复杂及个体差异大，无法确定用药的种类、剂量及疗程，以及如何在尽量减少不良反应时达到逆转效果，延长抗耐药的时间，这些都是需要进一步解决的问题(刘雪强，陈信义，刘昌海，王春华，刘爱玲.中药肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展.中医药学刊.2006,24:1826-1829；郑莉莉，李泽庚，王婕琼.中药逆转非小细胞肺癌多药耐药机制研究.云南中医学院学报.2017,40:98-102)。后来，一些具有逆转效应的新型药物，例如：2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物(2-trifluoromethyl-2-hydroxypropionamidederivatives)和5-氧代-六氢喹啉衍生物(5-oxo-hexahydroquinolinederivatives)等被开发出来，但是，也由于存在不具有非特异性以及毒性大的问题而限制了其在临床上的实际应用。目前发现的化学逆转剂往往只针对多药耐药的一种机制，难以达到理想的治疗效果，在临床上均未能常规使用。迄今为止，虽然已经发现的多药耐药逆转药物比较多，但由于其毒性大，适用性差等缺点只在研究领域实验使用，尚不能在临床上应用(TsuruoT,IidaH,TsukagoshiS,SakuraiY.OvercomingofvincristineresistanceinP388leukemiainvivoandinvitrothroughenhancedcytotoxicityofvincristineandvinblastinebyverapamil.CancerRes.1981,41:1967-1972；DantzigAH,LawKL,CaoJ,StarlingJJ.ReversalofmultidrugresistancebytheP-glycoproteinmodulator,LY335979,fromthebenchtotheclinic.CurrMedChem.2001,8:39-50)。因此，亟待开发高效低毒广谱的逆转剂或者化疗药物增效剂来增强化疗药物的效果，解决耐药性的问题。阿维菌素类化合物属于大环内酯类化合物，临床上主要用作抗寄生虫药，对人兽体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用(WilliamsJC,LoyacanoAF,NaultC,RamseyRT,PlueRE.Efficacyofabamectinagainstnaturalinfectionsofgastrointestinalnematodesandlungwormofcattlewithspecialemphasisoninhibited,earlyfourthstagelarvaeofOstertagiaostertagi.VetParasitol.1992,41:77-84；GonzálezCangaA,SahagúnPrietoAM,Jos本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿维菌素类药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.阿维菌素类药物在制备抗肿瘤药物中的应用。2.阿维菌素类药物在制备抗肿瘤药物增效剂或逆转剂中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述阿维菌素类药物为阿维菌素、伊维菌素、爱比霉素、多拉菌素或埃普利诺霉素。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为长春新碱及其盐、柔红霉素、紫杉醇及其盐或阿霉素。5.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物组合物的有效成分包括一种或一种以上的抗肿瘤药物和一种或一种以上的阿维菌素类药物。6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤或血液瘤。7.根据权利要求5...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍一军，蒋露，孙英健，王攀，
申请(专利权)人：中国科学院动物研究所，北京农学院，
类型：发明
国别省市：北京,11