本发明专利技术提供二氢杨梅素及其药学上可接受的盐在制备抑制人类免疫缺陷病毒感染相关疾病的整合酶与整合辅因子相互作用的药物中的应用，所述药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为盐酸、磷酸或硫酸中的一种或多种，所述有机酸为醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸或酒石酸中的一种或多种。
Application of two myricetin in the preparation of drugs against human immunodeficiency virus infection
The present invention provides the application of Dihydromyricetin and its pharmaceutically acceptable salt in the preparation of drugs that inhibit the interaction between integrase and integrative cofactor in human immunodeficiency virus infection-related diseases. The pharmaceutically acceptable salt is an acid addition salt formed by compound I and inorganic or organic acids, and the inorganic acid is a salt. One or more of acids, phosphoric acid or sulfuric acid, one or more of which are acetic acid, maleic acid, citric acid, benzene sulfonic acid, methylbenzene sulfonic acid, fumaric acid or tartaric acid.
【技术实现步骤摘要】
二氢杨梅素在制备抑制人类免疫缺陷病毒感染药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体的涉及二氢杨梅素在制备抑制人类免疫缺陷病毒感染的整合酶(Integrase，IN)-LEDGF/p75相互作用药物应用。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒，主要攻击人体的辅助T淋巴细胞系统，一旦侵入机体细胞，病毒将会和细胞整合在一起终生难以消除；广泛存在于感染者的血液、精液、阴道分泌物、乳汁、脑脊液、有神经症状的脑组织液中，其中以血液、精液、阴道分泌物中浓度最高；对外界环境的抵抗力较弱，感染者潜伏期长、死亡率高。HIV-1IN是抗HIV-1药物研发的有效靶标。目前，临床上使用的3个IN抑制剂雷特格韦(Raltegravir，RAL)、埃替格韦(Elvitegravir，EVG)和度鲁特韦(Dolutegravir，DTG)，均为IN链转移反应抑制剂(integrasestrandtransferinhibitors，INSTIs)。由于HIV-1的遗传多样性以及快速适应环境变化的能力，接受第一代整合酶抑制剂RAL和EVG治疗的患者，其体内很快就出现了耐药性突变病毒株。最近，宣称具有较高耐药基因屏障(geneticbarrierrtoresistance)的第二代IN抑制剂DTG，其使用者体内也出现了耐药性突变病毒株。因此，寻找新的作用机制靶点以开发新的IN抑制剂显得尤为迫切和重要。HIV-1的基因组很小(约为10kb)，病毒需要依赖宿主细胞蛋白及其信号通路完成自身复制。其中关键的一步是HIV-1RNA逆转录后产生的cDNA整合到宿主染色体形成前病毒，病毒的整合包含多个反应步骤，每一步反应的完成都需要宿主蛋白的辅助才能完成，这些参与整合的宿主蛋白称为整合辅因子(integrationcofactors，INCFs)。研究认为，INCFs具有以下功能：参与催化；核输入；整合位点定位；单链DNA缺口的修复。目前，研究最为清楚的INCF为晶状体上皮源性生长因子p75蛋白(lensepithelium-derivedgrowthfactor,LEDGF/p75)。LEDGF/p75是首个被发现的能与HIV-1IN发生蛋白相互作用(protein-proteininteraction，PPI)的宿主蛋白。该PPI主要由LEDGF/p75蛋白C端IN结合区(integrase-bindingdomain，IBD)与HIV-1IN催化核心区(catalyticcoredomain，CCD)作用形成，研究表明该蛋白相互作用是开发抗HIV药物的有效靶点。目前国外许多医药公司和科研机构正在开发新的具有干扰IN-LEDGF/p75相互作用的抗HIV-1抑制剂，但目前还没有成功上市的该类抑制剂。因此，积极寻找和设计新的IN-LEDGF/p75相互作用抑制剂，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供二氢杨梅素作为整合酶-LEDGF/p75相互作用抑制剂用于抗HIV-1感染的应用。本专利技术提供一种式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备抑制人类免疫缺陷病毒感染相关疾病的整合酶与整合辅因子相互作用的药物中的应用。式I所示化合物的名称为二氢杨梅素，其结构为：优选的本专利技术所述整合辅因子为人晶状体上皮源衍生因子p75蛋白。优选的本专利技术所述的人类免疫缺陷病毒感染为1型人免疫缺陷病毒，相关疾病为获得性免疫缺陷综合征。本专利技术所述药学上可接受的盐为式I合物与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为盐酸、磷酸或硫酸中的一种或多种，所述有机酸为醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸或酒石酸中的一种或多种。本专利技术所述药物为式I化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体制成的药物，所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或其他可制备的常规剂型，上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。本专利技术的新颖之处和优点在于：1)本专利技术首次将二氢杨梅素作为整合酶-LEDGF/p75相互作用抑制剂；2)本专利技术测试了二氢杨梅素抑制整合酶与LEDGF/p75相互作用的抑制活性，并且计算了他们各自对该相互作用抑制率达到50％的化合物浓度，抑制整合酶-LEDGF/p75的活性实验，发现其具有较好的抑制活性。3)二氢杨梅素作为常见水果中的成分，经过长时间的使用，安全性高，适合制备安全、有效的用于人类免疫缺陷病毒感染相关疾病的治疗。附图说明图1：二氢杨梅素对IN-LEDGF/p75相互作用的半数抑制浓度曲线图。图2：二氢杨梅素对整合酶抑制的半数抑制浓度曲线图。图3：二氢杨梅素与IN亲和力的测定。具体实施方式为了证实本专利技术化合物二氢杨梅素(以下简称化合物)的抑制整合酶与LEDGF/p75相互作用的抑制活性，进行试验例研究，并结合附图对本专利技术做出进一步的描述。试验例一、化合物对HIV-1整合酶-LEDGF/p75相互作用的抑制活性测定1、实验原理：当C端带有His标签的IN蛋白和N端带有GST标签的LEDGF/p75蛋白相互作用时(空间距离小于10nm)，Anti-6His-XL665受体磁珠和Anti-GSTCryptate供体磁珠也会相应靠近，从而发生共振能量转移(FRET)现象。供体磁珠荧光分子的激发将诱发受体分子发出荧光，同时供体荧光分子自身的荧光强度衰减。当抑制剂分子阻断IN分子间的二聚化作用时，FRET现象减弱。因此，FRET现象的强弱可以反映抑制剂分子对两个蛋白相互作用抑制作用的强弱。2.实验材料：Anti-6HIS-XL665微珠(Cisbio，法国)、Anti-GST-Cryptate微珠(Cisbio，法国)、384孔聚丙烯浅孔微孔板(PerkinElmer，美国)3、实验步骤：反应在384孔板中进行。将以下成分加入板孔中：30nMGST-IN、30nMIN-His6、化合物、反应buffer，混匀。室温，200rpm，反应1.5h。将用0.45nM的Eu3+Cryptateconjugatedmousemonoclonalantibodyanti-glutathioneS-transferase和10nM的XL665-conjugatedmousemonoclonalantibodyAnti-6Histidine加入板孔，室温反应1.5小时。使用珀金埃尔默仪器有限公司(PerkinElmerLifeSciences)的多功能酶标仪Envision2102multilabelreader，以320nm为激发光，读取665nm和620nm处的发射光。4、数据处理1)根据公式计算各孔665nm和620nm处荧光强度的比值(Ration665/610)；2)根据公式计算各孔的相对抑制率活性样品进行浓度稀释后检测的相对抑制率值，使用Graphpad软件作图求算半数抑制浓度IC50值。5、实验结果：化合物二氢杨梅素的起始浓度为100μM，4倍稀释至0.02μM，进行抑制整合酶-LEDGF/p75的活性实验，发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备抑制人类免疫缺陷病毒感染相关疾病的整合酶与整合辅因子相互作用的药物中的应用
【技术特征摘要】
1.一种如式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备抑制人类免疫缺陷病毒感染相关疾病的整合酶与整合辅因子相互作用的药物中的应用2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述整合辅因子为人晶状体上皮源衍生因子p75蛋白。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述人类免疫缺陷病毒感染为1型人免疫缺陷病毒。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述人类免疫缺陷病毒感染相关疾病为获得性免疫缺陷综合征。5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式I...
【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，许晓双，徐锡明，张莉，许磊，
申请(专利权)人：江苏理工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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