PD-1抗体制造技术

本发明专利技术提供了结合人类程序性细胞死亡1(PD‑1)的抗体，以及其单独或与化学疗法和其他癌症治疗法组合用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD-1抗体本专利技术涉及医药领域。更具体地，本专利技术涉及结合人类程序性细胞死亡1(PD-1)，且可单独以及与化学疗法和其他癌症疗法组合用于治疗癌症的抗体。肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除。免疫检查点途径用于自身耐受性维护和活化T细胞控制中，但癌细胞可使用所述途径来防止破坏。PD-1/人类程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)途径是一种此类免疫检查点。人类PD-1在T细胞上发现，且PD-L1和人类程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)与PD-1的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。因此，肿瘤细胞的PD-L1和PD-L2的产生可使得其逃避T细胞监督。针对人类PD-1的全人类IgG4(S228P)抗体纳武单抗(nivolumab)已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(Wang等人，CancerImmunolRes(2014)1(9):846)。针对PD-1的人源化IgG4(S228P)抗体派姆单抗(pembrolizumab，原来称为拉姆布罗力珠单抗(lambrolizumab))已显示抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，且已在各种临床试验中进行测试。(WO2008156712和Hamid等人，NEnglJMed(2013)369:2)。仍然需要提供结合人类PD-1并中和其与PD-L1和PD-L2的相互作用的替代抗体。具体而言，仍然需要提供以高于某些现有技术抗体的亲和力结合人类PD-1的抗体。同样，仍然需要提供比某些现有技术抗体更有效地阻断人类PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用的抗体。更高亲和力和更好阻断可单独或共同地转化为更大体内活性或更低所需给药量。本专利技术的某些抗体以高于纳武单抗和派姆单抗的亲和力结合人类PD-1。此外，在体内模型中，本专利技术的某些抗体介导与纳武单抗和派姆单抗相比优先增强的同种异体反应性。因此，在一些实施方案中，本专利技术提供包含轻链(LC)和重链(HC)的结合人类PD-1(SEQIDNO:1)的抗体，其中轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述互补决定区分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQIDNO:2)或KASGGTLSSYAIS(SEQIDNO:3)组成，其中HCDR2由氨基酸序列LIIPMFGTAGYAQKFQG(SEQIDNO:4)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(SEQIDNO:5)或LIIPMFGAAGYAQRFQG(SEQIDNO:6)组成，且其中HCDR3由氨基酸序列ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:7)或ARAEHSSTGTFDY(SEQIDNO:8)组成。在一些实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQIDNO:2)、LIIPMFGTAGYAQKFQG(SEQIDNO:4)和ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:7)组成。在一些实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQIDNO:2)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(SEQIDNO:5)和ARAEHSSTGTFDY(SEQIDNO:8)组成。在一些实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTLSSYAIS(SEQIDNO:3)、LIIPMFGAAGYAQRFQG(SEQIDNO:6)和ARAEHSSTGTFDY(SEQIDNO:8)组成。在一些实施方案中，本专利技术提供包含轻链(LC)和重链(HC)的抗体，其中轻链包含轻链可变区(LCVR)且重链包含重链可变区(HCVR)，其中LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQIDNO:12、SEQIDNO:13或SEQIDNO:14中给出的氨基酸序列。在其他实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQIDNO:12中给出的氨基酸序列。在其他实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQIDNO:13中给出的氨基酸序列。在其他实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且HCVR具有SEQIDNO:14中给出的氨基酸序列。在一些实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:19、SEQIDNO:20或SEQIDNO:21中给出的氨基酸序列。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:16中给出的氨基酸序列。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:17中给出的氨基酸序列。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:18中给出的氨基酸序列。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:19中给出的氨基酸序列。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:20中给出的氨基酸序列。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:21中给出的氨基酸序列。在一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:23中给出的氨基酸序列。在一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:24中给出的氨基酸序列。在一个实施方案中，本专利技术提供抗体，其中LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且HC具有SEQIDNO:25中给出的氨基酸序列。在一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结合人类PD‑1 (SEQ ID NO: 1)的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由氨基酸序列RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9)、SAASSLQS (SEQ ID NO: 10)和QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11)组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 2)或KASGGTLSSYAIS (SEQ ID NO: 3)组成，其中HCDR2由氨基酸序列LIIPMFGTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 4)、LIIPMFDTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 5)或LIIPMFGAAGYAQRFQG (SEQ ID NO: 6)组成，且其中HCDR3由氨基酸序列ARAEYSSTGTFDY (SEQ ID NO: 7)或ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 8)组成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.10 CN PCT/CN2015/0864941.结合人类PD-1(SEQIDNO:1)的抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQIDNO:2)或KASGGTLSSYAIS(SEQIDNO:3)组成，其中HCDR2由氨基酸序列LIIPMFGTAGYAQKFQG(SEQIDNO:4)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(SEQIDNO:5)或LIIPMFGAAGYAQRFQG(SEQIDNO:6)组成，且其中HCDR3由氨基酸序列ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:7)或ARAEHSSTGTFDY(SEQIDNO:8)组成。2.权利要求1的抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQIDNO:2)、LIIPMFGTAGYAQKFQG(SEQIDNO:4)和ARAEYSSTGTFDY(SEQIDNO:7)组成。3.权利要求1的抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTFSSYAIS(SEQIDNO:2)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(SEQIDNO:5)和ARAEHSSTGTFDY(SEQIDNO:8)组成。4.权利要求1的抗体，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3分别由氨基酸序列RASQGISSWLA(SEQIDNO:9)、SAASSLQS(SEQIDNO:10)和QQANHLPFT(SEQIDNO:11)组成，且其中HCDR1、HCDR2和HCDR3分别由氨基酸序列KASGGTLSSYAIS(SEQIDNO:3)、LIIPMFGAAGYAQRFQG(SEQIDNO:6)和ARAEHSSTGTFDY(SEQIDNO:8)组成。5.抗体，其包含轻链(LC)和重链(HC)，其中所述轻链包含轻链可变区(LCVR)且所述重链包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO:12、SEQIDNO:13或SEQIDNO:14中给出的氨基酸序列。6.权利要求5的抗体，其中所述LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO:12中给出的氨基酸序列。7.权利要求5的抗体，其中所述LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO:13中给出的氨基酸序列。8.权利要求5的抗体，其中所述LCVR具有SEQIDNO:15中给出的氨基酸序列，且所述HCVR具有SEQIDNO:14中给出的氨基酸序列。9.权利要求5的抗体，其中所述LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:19、SEQIDNO:20或SEQIDNO:21中给出的氨基酸序列。10.权利要求9的抗体，其中所述LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且所述HC具有SEQIDNO:16中给出的氨基酸序列。11.权利要求9的抗体，其中所述LC具有SEQIDNO:22中给出的氨基酸序列，且所述HC...

【专利技术属性】
技术研发人员：H巴鲁亚，陈乘，刘晓林，曾竣玮，俞德超，
申请(专利权)人：信达生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32