肠溶制剂的体外溶出度检测和评价的方法技术

本发明专利技术涉及肠溶制剂的体外溶出度检测和评价的方法。本发明专利技术方法按照中国药典规范进行，该方法包括如下步骤：在模拟胃液溶出介质中进行溶出度试验；接着将其转移到水中或弱酸性溶出介质中进行溶出度试验；另外将制剂直接在水中或弱酸性溶出介质中进行溶出度试验；比较经历或未经历模拟胃液溶出介质中溶出处理的制剂溶出度结果差异，确定制剂肠溶性能的可靠性。本发明专利技术方法可以为仿制药一致性评价中多来源参比制剂的遴选提供数据支持，亦能够为处方筛选与生物等效性风险评价提供参考。更为重要的是，使用本发明专利技术方法对肠溶制剂的体外溶出度进行检测和评价，有助于减少临床用药不良事件的发生率。

Methods for in vitro dissolution test and evaluation of enteric coated preparations

The invention relates to a method for in vitro dissolution detection and evaluation of enteric coated preparations. The method of the invention is carried out according to the Chinese Pharmacopoeia. The method comprises the following steps: carrying out dissolution test in simulated gastric juice dissolution medium, transferring the preparation to water or weak acidic dissolution medium for dissolution test, and comparing the dissolution test of the preparation directly in water or weak acidic dissolution medium. The results of dissolution of the preparations treated with or without simulated gastric juice dissolution medium were different, and the reliability of enteric-coated properties of the preparations was determined. The method of the invention can provide data support for the selection of multi-source reference preparations in the conformity evaluation of generic drugs, and can also provide reference for prescription selection and bioequivalence risk assessment. More importantly, the in vitro dissolution of enteric-coated preparations is detected and evaluated by the method of the present invention, which is helpful to reduce the incidence of adverse events in clinical use.

【技术实现步骤摘要】
肠溶制剂的体外溶出度检测和评价的方法
本专利技术属于医药
，涉及一种药物检测方法，特别是涉及一种药物的溶出度测定方法以及该检测方法用于评价相关药物的方法。更具体地说，本专利技术涉及一种针对肠溶制剂特别是针对非甾体抗炎药例如双氯芬酸钠的肠溶片剂的体外溶出度检测和评价的方法。本专利技术方法可以用于减少临床用药不良事件的发生率
技术介绍
非甾体抗炎药具有解热、镇痛、抗炎作用，根据化学结构分类，其中乙酸类非甾体抗炎药中的经典药物包括双氯芬酸，其通常以双氯芬酸钠(DiclofenacSodium)的形式使用，由于双氯芬酸钠且对胃粘膜具有刺激性，它的口服制剂通常制成肠溶片。溶出度是口服固体制剂的关键质量属性之一，它是一种体外模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的实验方法。采用有合适的溶出度方法检测药品的溶出度，一方面可以为企业控制产品质量提供保障，另一方面也可以为制剂研发过程中处方的筛选提供帮助。肠溶制剂溶出度实验的过程一般分为两个阶段，即a)酸性介质溶出阶段，和b)缓冲介质(或近中性介质)溶出阶段。在整个溶出过程中，通常地，对于同一个药片，先在酸性介质(例如通常是0.1M盐酸溶液)中溶出2小时，然后将药片取出转移到缓冲介质(或近中性介质)中溶出规定的时间；或者药片不取出而是直接向酸性介质中添加碱性物质或缓冲物质，使整个溶出介质的pH增加至规定的近中性(例如向酸性介质中添加氢氧化钠等而使整个溶出介质的pH增加到6.8)并溶出规定的时间。对于肠溶制剂，《中国药典》2015年版通则“0931溶出度与释放度测定法”中详细描述了此类制剂根据上述两阶段溶出过程的溶出度测定方法，并给出了本领域常规的“结果判定”要求，其中作为如下规定：除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：酸中溶出量：(1)6片(粒)中，每片(粒)的溶出量均不大于标示量的10％；(2)6片(粒)中，有1～2片(粒)大于10％，但其平均溶出量不大于10％，缓冲液中溶出量：(1)6片(粒)中，每片(粒)的溶出量按标示量计算均不低于规定限度(Q)；除另有规定外，Q应为标示量的70％；(2)6片(粒)中仅有1～2片(粒)低于Q，但不低于Q-10％，且其平均溶出量不低于Q；(3)6片(粒)中如有1～2片(粒)低于Q，其中仅有1片(粒)低于Q-10％，但不低于Q-20％，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片(粒)复试；初、复试的12片(粒)中有1～3片(粒)低于Q，其中仅有1片(粒)低于Q-10％，但不低于Q-20％，且其平均溶出量不低于Q，以上结果判断中所示的10％、20％是指相对于标示量的百分率(％)。然而，尽管在通常情况下，人体胃的内容物呈现pH值达1.0左右的较强酸性，但是在临床上仍然存在胃内容物pH值高达4.5甚至5.5以上的情形。典型的例如胃酸缺乏患者，这些患者由于正常的胃酸分泌功能受损而造成胃液较长时间处于高pH值状态；还有在患者服用胃酸中和药物例如碳酸钙、碳酸氢钠等情况下胃液也可能存在较短时间的高pH值状态；其它因饮水、食物及个体差异等因素造成胃液在较短或较长时间内高pH值状态也是可能存在的。本专利技术人出人意料地发现，某些肠溶制剂例如某些非甾体抗炎药例如双氯芬酸钠的肠溶片剂，在使用标准的溶出度试验方法来评价其体外溶出性能时，将这种评价方法所得结果的制剂在临床上用于上述胃内容物高pH值患者时，将存在用药安全性隐患。因此，本领域技术人员仍然期待有新的方法以便于更全面、准确地评价肠溶制剂的溶出度性能，特别是用于评价准备在临床上给予胃内容物高pH值患者的药剂，从而降低临床用药风险。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够更全面、准确地评价肠溶制剂的溶出度性能的方法，特别是用于评价准备在临床上给予胃内容物可能为高pH值的患者的药剂，从而降低临床用药风险。已经出人意料地发现，本专利技术方法在对某些特定的肠溶制剂溶出度性能评价中能够给出更为全面、准确的结果，进而降低相关药物制剂的临床用药风险。本专利技术基于些发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种药物的肠溶制剂的体外溶出度检测和评价的方法，该方法照《中国药典》2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”第一法(例如蓝法)之肠溶制剂方法2的规范进行，该方法包括如下步骤：(1)取肠溶制剂，以0.1mol/L盐酸溶液若干量(如750ml，或900ml，或1000ml)作为模拟胃液溶出介质(其在本专利技术中亦可称为酸性溶出介质)，设置转速为每分钟若干转(如50转，或100转)，经120分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(I)；(2)立即将步骤(1)的转篮浸入预热至37.0℃的水或弱酸性溶出介质若干量中(如750ml，或900ml，或1000ml)，转速不变，经60分钟和任选的其它规定时间(例如于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、90分钟和/或120分钟)时取溶出液10ml并及时回补溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液(II)；(3)另取肠溶制剂，不经过步骤(1)模拟胃液溶出介质的溶出阶段，而是直接照步骤(2)操作进行水或弱酸性溶出介质的溶出测定，经60分钟和任选的其它规定时间(例如于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、90分钟和/或120分钟)时取溶出液10ml并及时回补溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液(III)；(4)另取药物的对照品，其量相当于每粒肠溶制剂中的药物量，精密称定，置100ml量瓶中，加适宜溶剂例如水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液；精密量取对照品贮备溶液2ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(I)的对照品溶液；另精密量取对照品贮备溶液5ml，置100ml量瓶中，用步骤(2)的水或弱酸性溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(II)和供试品溶液(III)的对照品溶液；(5)分别取各种供试品溶液与各种对照品溶液，照紫外-可见分光光度法，在所述药物于220～350nm之间的最大吸收波长处(例如对于药物为双氯芬酸钠时为276mn的波长处)测定吸光度，计算每个制剂在步骤(1)的模拟胃液溶出介质、步骤(2)及步骤(3)的水或弱酸性溶出介质中规定时间的溶出度；(6)比较和评价制剂在步骤(2)和步骤(3)的弱酸性溶出介质中的溶出度：若步骤(2)和步骤(3)二者在水中或弱酸性溶出介质中溶出60分钟后溶出度均小于等于10％(例如小于等于8％，例如小于等于5％)则认定该制剂肠溶性能可靠；若步骤(2)和步骤(3)任一或二者在水中或弱酸性溶出介质中溶出60分钟后溶出度大于20％(例如大于30％，例如大于40％)则认定该制剂肠溶性能不可靠。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(2)和步骤(3)所述弱酸性溶出介质为弱酸性缓冲液。根据本专利技术第一方面的方法，其中所述弱酸性缓冲液的pH值小于等于5.5。根据本专利技术第一方面的方法，其中所述弱酸性缓冲液的pH值为4.0～5.5；例如pH4.0、pH4.5、例如pH5.0、例如pH5.5。根据本专利技术第一方面的方法，其中所述弱酸性溶出介质是磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液，例如其中的磷酸根或醋酸根离子浓度为20～100mmol/L，例如为25～75mmol/L。根据本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.肠溶药物制剂的体外溶出度检测和评价的方法，该方法照《中国药典》2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”第一法(例如蓝法)之肠溶制剂方法2的规范进行，该方法包括如下步骤：(1)取肠溶制剂，以0.1mol/L盐酸溶液若干量(如750ml，或900ml，或1000ml)作为模拟胃液溶出介质(其在本专利技术中亦可称为酸性溶出介质)，设置转速为每分钟若干转(如50转，或100转)，经120分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(I)；(2)立即将步骤(1)的转篮浸入预热至37.0℃的水或弱酸性溶出介质若干量中(如750ml，或900ml，或1000ml)，转速不变，经60分钟和任选的其它规定时间(例如于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、90分钟和/或120分钟)时取溶出液10ml并及时回补溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液(II)；(3)另取肠溶制剂，不经过步骤(1)模拟胃液溶出介质的溶出阶段，而是直接照步骤(2)操作进行水或弱酸性溶出介质的溶出测定，经60分钟和任选的其它规定时间(例如于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、90分钟和/或120分钟)时取溶出液10ml并及时回补溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液(III)；(4)另取药物的对照品，其量相当于每粒肠溶制剂中的药物量，精密称定，置100ml量瓶中，加适宜溶剂例如水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液；精密量取对照品贮备溶液2ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(I)的对照品溶液；另精密量取对照品贮备溶液5ml，置100ml量瓶中，用步骤(2)的水或弱酸性溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(II)和供试品溶液(III)的对照品溶液；(5)分别取各种供试品溶液与各种对照品溶液，照紫外‑可见分光光度法，在所述药物于220～350nm之间的最大吸收波长处(例如对于药物为双氯芬酸钠时为276mn的波长处)测定吸光度，计算每个制剂在步骤(1)的模拟胃液溶出介质、步骤(2)及步骤(3)的水或弱酸性溶出介质中规定时间的溶出度；(6)比较和评价制剂在步骤(2)和步骤(3)的弱酸性溶出介质中的溶出度：若步骤(2)和步骤(3)二者在水中或弱酸性溶出介质中溶出60分钟后溶出度均小于等于10％(例如小于等于8％，例如小于等于5％)则认定该制剂肠溶性能可靠；若步骤(2)和步骤(3)任一或二者在水中或弱酸性溶出介质中溶出60分钟后溶出度大于20％(例如大于30％，例如大于40％)则认定该制剂肠溶性能不可靠。...

【技术特征摘要】
1.肠溶药物制剂的体外溶出度检测和评价的方法，该方法照《中国药典》2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”第一法(例如蓝法)之肠溶制剂方法2的规范进行，该方法包括如下步骤：(1)取肠溶制剂，以0.1mol/L盐酸溶液若干量(如750ml，或900ml，或1000ml)作为模拟胃液溶出介质(其在本发明中亦可称为酸性溶出介质)，设置转速为每分钟若干转(如50转，或100转)，经120分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(I)；(2)立即将步骤(1)的转篮浸入预热至37.0℃的水或弱酸性溶出介质若干量中(如750ml，或900ml，或1000ml)，转速不变，经60分钟和任选的其它规定时间(例如于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、90分钟和/或120分钟)时取溶出液10ml并及时回补溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液(II)；(3)另取肠溶制剂，不经过步骤(1)模拟胃液溶出介质的溶出阶段，而是直接照步骤(2)操作进行水或弱酸性溶出介质的溶出测定，经60分钟和任选的其它规定时间(例如于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、90分钟和/或120分钟)时取溶出液10ml并及时回补溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液(III)；(4)另取药物的对照品，其量相当于每粒肠溶制剂中的药物量，精密称定，置100ml量瓶中，加适宜溶剂例如水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液；精密量取对照品贮备溶液2ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(I)的对照品溶液；另精密量取对照品贮备溶液5ml，置100ml量瓶中，用步骤(2)的水或弱酸性溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(II)和供试品溶液(III)的对照品溶液；(5)分别取各种供试品溶液与各种对照品溶液，照紫外-可见分光光度法，在所述药物于220～350nm之间的最大吸收波长处(例如对于药...

【专利技术属性】
技术研发人员：付晖，王铁松，张喆，孙毅，杨文良，戴红，胡琴，朱莉娜，段永生，
申请(专利权)人：北京市药品检验所，
类型：发明
国别省市：北京,11