本发明专利技术涉及4‑溴噻吩‑2‑甲醛制备方法。主要解决现有4‑溴噻吩‑2‑甲醛工艺局限于实验室制备，无法规模化生产的技术问题。本发明专利技术的技术方案：一种4‑溴噻吩‑2‑甲醛的合成方法，包括以下步骤：第一步，2,4‑二溴噻吩在异丙基氯化镁氯化锂作用下发生格氏交换形成中间体A；第二步，中间体A在N,N‑二甲基甲酰胺作用下反应，经后处理得到目标产物2‑溴噻唑‑3‑甲醛，本发明专利技术获得的4‑溴噻吩‑2‑甲醛是药物化学中重要的常用中间体。
Synthesis of 4- brominthiophene -2- formaldehyde
The invention relates to the preparation method of 4 bromo thiophene 2 - formaldehyde. It mainly solves the technical problem that the existing 4 bromothiophene 2 formaldehyde process is limited to laboratory preparation and can not be produced on a large scale. The technical scheme of the invention is: a synthesis method of 4_bromothiophene_2_formaldehyde, including the following steps: the first step, 2,4_dibromothiophene in the isopropyl magnesium chloride under the action of lithium chloride Grignard exchange to form intermediate A; the second step, intermediate A in the reaction of N, N_dimethylformamide, through post-treatment to obtain the target product. The compound 2 bromothiazole 3 formaldehyde obtained by the present invention is an important common intermediate in pharmaceutical chemistry.
【技术实现步骤摘要】
4-溴噻吩-2-甲醛的合成方法
本专利技术涉及4-溴噻吩-2-甲醛制备方法。
技术介绍
经检索，现有的4-溴噻吩-2-甲醛制备主要以下两条工艺路线：方法一：以噻吩-2-甲醛为起始原料，在三氯化铝作用下，与液溴二氯甲烷溶液在0℃反应，反应液倒入6N盐酸水溶液中，有机层浓缩后得到粗产品4-溴噻吩-2-甲醛（Ref:OrganicPreparationsandProceduresInternational,1997,vol.29,#4,p.488-494）。如下所示：文献合成路线1：这条合成路线不适于工业规模批量生产，原因如下：所用原料噻吩-2-甲醛比较贵，成本高。所用到的液溴毒性大，制备液溴二氯甲烷溶液，需要密闭转移至噻吩-2-甲醛/三氯化铝/二氯甲烷反应液中，操作相对复杂。粗产品没有经过纯化，直接用于下面一步。方法二：以2,4-二溴噻吩为起始原料，在正丁基锂条件下，与N,N-二甲基甲酰胺反应，经淬灭，浓缩，过柱得到产品4-溴噻吩-2-甲醛（Ref:ArkivfoerKemi,1961,vol.17,p.165,169）。如下所示：文献合成路线2：这条合成路线不适于工业规模批量生产，原因如下：收率低，粗产品没有经过纯化，直接用于下面一步。以上这两种工艺的主要缺陷是成本高，后处理不易放大，产品没有纯化，不适合规模化生产。因此，找到一种高收率和低成本的合成方法和有效的纯化方法，使该工艺能够大规模应用到生产上就成为本专利技术需要解决的关键问题。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种有效制备4-溴噻吩-2-甲醛的方法，解决了现有4-溴噻吩-2-甲醛工艺局限于实验室制备，无法规模化生产的问题；本专利技术这种方法具有工艺简单，收率高，产物纯度高等特点；并且此方法可实现于工业化，提供了一种整体收率较高、制备成本低的4-溴噻吩-2-甲醛工业化制备方法。本专利技术的技术方案：一种4-溴噻吩-2-甲醛的合成方法，包括以下步骤：第一步，2,4-二溴噻吩在异丙基氯化镁氯化锂作用下发生格氏交换形成中间体A；第二步，中间体A在N,N-二甲基甲酰胺作用下反应，经后处理得到目标产物2-溴噻唑-3-甲醛，两步总收率约70-80%，得到纯度大于98%最终产物。反应路线如下：本专利技术的具体合成工艺路线如下：所述的第一步：将原料2,4-二溴噻吩和无水THF加入反应瓶中，搅拌至溶解，氮气置换2次，溶液降温到-50~-40℃，缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂（溶于1.3M四氢呋喃溶液），控制滴加温度不超过-40℃，在-50~-40℃反应7~8h。反应中异丙基氯化镁氯化锂的用量为1.7当量。所述的第二步：缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺至反应瓶中，控制滴加温度不超过-40℃，温度调整至-15~-5℃，-15~-5℃下反应16~18h。N,N-二甲基甲酰胺的用量为1.5当量。反应结束后，将反应液滴加至质量百分浓度为16%的柠檬酸水溶液中，控制滴加温度不超过10℃，分离有机层，有机层置换成甲苯溶液，水洗一次，有机层浓缩至~2V，溶液加热至50-60℃，搅拌至完全溶解，降温至20~30℃，搅拌1~2h，滴加甲基环甲烷，控制滴加温度不超过30℃，降温至0~10℃，0~10℃下搅拌5-10h。过滤，干燥，得到目标产物4-溴噻吩-2-甲醛B。本专利技术的有益效果：本专利技术的最大优势是对工艺做了较大改良，开发了新的格氏交换试剂（异丙基氯化镁氯化锂），并采用了甲苯和甲基环己烷结晶方式得到高纯度最终产物。避免了原始工艺中多步的合成方法，产品采用将溶剂直接浓缩至干或过柱纯化，从而无法实现工业化生产的缺点。该工艺流程原料便宜，易于操作，所需生产时间较短，降低了生产成本；既适合实验室小批量制备，又适合进行大规模工业化生产。附图说明图1为本专利技术产物纯度图。图2为本专利技术产物核磁图谱。具体实施方式下述实施方式更好地说明本
技术实现思路
，但本专利技术不局限于下述实例。合成工艺路线如下：。实施例14-溴噻吩-2-甲醛的合成：在机械搅拌下，将（0.42mol,100g)SM和200mL无水THF加入三口瓶中，搅拌至完全溶解，氮气置换两次，溶液降温到-50~-40℃，缓慢滴加(0.71mol,545mL)异丙基氯化镁氯化锂（1.3M四氢呋喃溶液），控制滴加温度不超过-40℃，滴加完毕在-50℃反应7-8h，向反应液中缓慢滴加(0.63mol,45.7g）N，N-二甲基甲酰胺，控制滴加温度不超过-40℃，温度调整至-15℃，继续在-15℃反应16-18h。将反应液滴加至（812g）质量百分浓度为16%柠檬酸水溶液中，控制滴加温度不超过10℃，调整温度至15-25℃，15-25℃搅拌至15-30min，静置分层。将有机层浓缩至100mL，加入500mL甲苯，甲苯层用200mL水洗一次，将有机层浓缩至200mL，加热至50-60℃，50-60℃搅拌0.5-1h至完全溶解，降温至20~30℃，20~30℃搅拌1~2h,滴加400mL甲基环甲烷，继续降温至0℃，0℃下搅拌10h，过滤，用100mL甲基环甲烷漂洗滤饼一次，干燥得到白色固体中间体B(62g,>98%GC纯度,产率78%)。产物纯度见图1，核磁见图2。实施例24-溴噻吩-2-甲醛的合成：在机械搅拌下，将（0.42mol,100g)SM和200mL无水THF加入三口瓶中，搅拌至完全溶解，氮气置换两次，溶液降温到-50~-40℃，缓慢滴加(0.71mol,545mL)异丙基氯化镁氯化锂（1.3M四氢呋喃溶液），控制滴加温度不超过-40℃，滴加完毕在-40℃反应7-8h，向反应液中缓慢滴加(0.63mol,45.7g）N，N-二甲基甲酰胺，控制滴加温度不超过-40℃，温度调整至-10℃，继续在-10℃反应16-18h。将反应液滴加至（812g）质量百分浓度为16%柠檬酸水溶液中，控制滴加温度不超过10℃，调整温度至15-25℃，15-25℃搅拌至15-30min，静置分层。将有机层浓缩至100mL，加入500mL甲苯，甲苯层用200mL水洗一次，将有机层浓缩至200mL，加热至50-60℃，50-60℃搅拌0.5-1h至完全溶解，降温至20~30℃，20~30℃搅拌1~2h,滴加400mL甲基环甲烷，继续降温至5℃，5℃下搅拌7h，过滤，用100mL甲基环甲烷漂洗滤饼一次，干燥得到白色固体中间体B(63g,>98%GC纯度,产率79%)。产物纯度参见图1，核磁参见图2。实施例34-溴噻吩-2-甲醛的合成：在机械搅拌下，将（0.42mol,100g)SM和200mL无水THF加入三口瓶中，搅拌至完全溶解，氮气置换两次，溶液降温到-50~-40℃，缓慢滴加(0.71mol,545mL)异丙基氯化镁氯化锂（1.3M四氢呋喃溶液），控制滴加温度不超过-40℃，滴加完毕在-50℃反应7-8h，向反应液中缓慢滴加(0.63mol,45.7g）N，N-二甲基甲酰胺，控制滴加温度不超过-40℃，温度调整至-5℃，继续在-5℃反应16-18h。将反应液滴加至（812g）质量百分浓度为16%柠檬酸水溶液中，控制滴加温度不超过10℃，调整温度至15-25℃，15-25℃搅拌至15-30min，静置分层。将有机层浓缩至100mL，加入500mL甲苯，甲苯层用200mL水洗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4‑溴噻吩‑2‑甲醛的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，2,4‑二溴噻吩在异丙基氯化镁氯化锂作用下发生格氏交换形成中间体A；第二步，中间体A在N,N‑二甲基甲酰胺作用下反应，经后处理得到目标产物2‑溴噻唑‑3‑甲醛，反应路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种4-溴噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，2,4-二溴噻吩在异丙基氯化镁氯化锂作用下发生格氏交换形成中间体A；第二步，中间体A在N,N-二甲基甲酰胺作用下反应，经后处理得到目标产物2-溴噻唑-3-甲醛，反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的4-溴噻吩-2-甲醛醛的合成方法，其特征是：反应中异丙基氯化镁氯化锂的用量为1.7当量。3.根据权利要求1所述的4-溴噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征是：反应中格氏交换反应温度是-50~-40℃。4.根据权利要求1所述的4-溴噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征是：反应中N,N-二甲基甲酰胺的用量为1.5当量。5.根据权利要求1所述的4-溴噻吩-2-...
【专利技术属性】
技术研发人员：游先军，祁道冉，贾默，黄平，
申请(专利权)人：上海合全药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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