合成达泊西汀有关物质的方法技术

本发明专利技术公开了一种达泊西汀有关物质的合成方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1‑萘酚、化合物10为原料制备化合物11；（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质。本发明专利技术可以大量制备，不再受限于从达泊西汀的中间体和API中提取，为达泊西汀的质量研究提供了基础。

Methods for synthesis of dpooxetine related substances

The invention discloses a synthesis method of related substances of daboxetine, which comprises the following steps: (1) compound 11 is prepared in nitrogen atmosphere with 1_naphthol and compound 10 as raw materials in the presence of alkali and iodized salt; (2) compound 12 is prepared by rearranging compound 11 in nitrogen atmosphere with compound 11 as rearrangement reaction; (3) compound 12 is prepared in the presence of alkali solution. Compound 13 was prepared from compound 12 and compound 7; (4) Compound 13 was dissolved in solvent, triethylamine and 4 dimethylaminopyridine were added, then MsCl was added in ice bath, and then the reaction was carried out at room temperature. After the reaction was monitored by TLC, dimethylamine gas was injected to obtain the related substances of Dapoxetine. The invention can be prepared in large quantities and is no longer limited to extracting from the intermediates and APIs of Dapoxetine, thus providing a basis for the quality study of Dapoxetine.

【技术实现步骤摘要】
合成达泊西汀有关物质的方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及达泊西汀两个有关物质的合成方法。
技术介绍
达泊西汀(dapoxetine)是世界上首个被批准用于治疗早泄(prematureejaculation，PE)的口服处方药，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的一类，由强生公司在2009年2月宣布在芬兰及瑞典两国获得上市许可。与其他SSRIs相比，达泊西汀更接近PE的理想治疗药物，用于18～64岁男子早泄（PE）的按需治疗，是一种特异的，短期起作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。预计其销售峰值可达10亿美元。在CFDA关于达泊西汀的进口药品注册标准中，列举了a-f六个有关物质，其中比较复杂的有关物质f的结构式如下：这个有关物质都属于工艺过程中引入的杂质，是合成中间体发生Claisen重排而在1-萘酚的4-位引入了苯丙基侧链。在分析达泊西汀API的时候，发现其中f的含量很低，不足以分离出足够的数量用于分析检验使用，而搜索数据库也未发现有文献或专利报道这个化合物的制备方法，所以设计路线高效合成这个有关物质对于达泊西汀的质量研究是非常有意义的工作。
技术实现思路
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【技术保护点】
1.一种合成达泊西汀有关物质的方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1‑萘酚、化合物10为原料制备化合物11；（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4‑二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质；所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种合成达泊西汀有关物质的方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13；（4）将化合物13溶于溶剂中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，然后于冰浴下加入MsCl，然后室温反应，TLC监测反应完成后，通入二甲胺气体，得到达泊西汀有关物质；所述达泊西汀有关物质的化学结构式为：。2.化合物11的合成方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11。3.化合物12的合成方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12。4.化合物13的合成方法，包括以下步骤：（1）在碱和碘盐存在下，氮气气氛中，以1-萘酚、化合物10为原料制备化合物11；（2）氮气气氛中，以化合物11进行重排反应，制备化合物12；（3）碱液存在下，以化合物12、化合物7为原料，制备化合物13。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张士磊，钱彭飞，胡延维，冯立豪，
申请(专利权)人：苏州大学张家港工业技术研究院，苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32