一种4-异丁氧基苄胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑异丁氧基苄胺的合成方法,以4‑羟基苯乙酸为原料，经酯化反应生成4‑羟基苯乙酸甲酯；将其进行取代反应生成4‑异丁氧基苯乙酸甲酯，得到的产物水解得到4‑异丁氧基苯乙酸；经酰化反应生成4‑异丁氧基苯乙酰胺；经Hofmann(霍夫曼)降解反应生成N‑(4‑羟基苄基)氨基甲酸甲酯，再经水解得到目标产物。本发明专利技术起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，容易得到产品，而且收率较高。

A synthetic method of 4- isobutyl benzyl

The invention discloses a method for the synthesis of 4 ethyl isobutyl benzamine, which is used as the raw material of 4 hydroxy phenylacetic acid as the raw material. The esterification is used to produce 4 methyl hydroxybenzoacetate, and the substitution reaction is used to produce 4 methyl isobutyl phenoxy methyl acetate. The obtained product is hydrolyzed to 4 isoDing Yangji phenylacetic acid, and the acylation reaction produces 4 isobutyl oxoxy. Benzyl acetamide was produced by Hofmann (Hoffman) degradation reaction to produce N (4 hydroxybenzyl) methyl carbamate and then hydrolyzed to obtain the target product. The raw materials of the invention are cheap and easy to obtain, mild reaction conditions, simple post-processing, no need for column chromatography, easy to get products, and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种4-异丁氧基苄胺的合成方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种4-异丁氧基苄胺的合成方法。
技术介绍
4-异丁氧基苄胺是合成哌马色林的关键中间体，具有广阔的市场前景，其常见的产品结构为：王绍杰等人在合成哌马色林时，将4-异丁氧基苄胺作为关键中间体。以4-羟基苄胺为起始原料，经氨基保护得N-保护基-4-羟基苄胺，与溴代异丁烷烃基化生成N-保护基-4-异丁氧基苄胺，氨基脱保护得到4-异丁氧基苄胺。具体合成路线如下：该方法采用的起始原料价格相对较高，并且使用了剧毒试剂氯甲酸甲酯。存在起始原料价格贵污染环境，后处理繁琐，且收率相对较低的问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种以价格相对低廉的4-羟基苯乙酸作为起始原料，仅需简单的后处理，即可得到收率较高的目标产物的合成方法。本专利技术具体方案为：以4-羟基苯乙酸(2)为原料，经酯化反应生成4-羟基苯乙酸甲酯(3)；(3)经取代反应生成4-异丁氧基苯乙酸甲酯(4)，得到的产物(4)水解得到4-异丁氧基苯乙酸(5)；(5)经酰化反应生成4-异丁氧基苯乙酰胺(6)；(6)经Hofmann(霍夫曼)降解反应生成N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯(7)；(7)经水解得到目标产物(1)。本专利技术4-异丁氧基苄胺的合成路线如下：本专利技术4-异丁氧基苄胺的具体合成工艺如下：(1)4-羟基苯乙酸甲酯3的合成在100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸，然后加入甲醇将其溶解，滴加质量分数98％的浓硫酸，加热至60-90℃回流反应，0.5-3h后经TLC(薄层色谱)检测，反应结束。50℃减压旋掉甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯3。其中，对羟基苯乙酸与浓硫酸的摩尔比为1：0.05-0.2。甲醇的用量为每克对羟基苯乙酸需加入5-10毫升甲醇。(2)4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯3，然后加入N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾,最后滴加溴代异丁烷,加热至60-90℃反应，5-8h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL×5)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。其中，4-羟基苯乙酸甲酯、碳酸钾与溴代异丁烷的摩尔比为1：1-2：2-3。N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克4-羟基苯乙酸甲酯需加入5-10毫升N,N-二甲基甲酰胺。(3)4-异丁氧基苯乙酸5的合成将4-异丁氧基苯乙酸甲酯4放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠水溶液，然后升温到60-90℃反应，0.5-3h后TLC检测，反应结束。冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入70mL水，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节至PH＝2左右，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸5。其中，4-异丁氧基苯乙酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2-1.8。甲醇的用量为每克4-异丁氧基苯乙酸甲酯需加入2-5毫升甲醇。(4)4-异丁氧基苯乙酰胺6的合成将4-异丁氧基苯乙酸5置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，加热60-90℃回流反应。0.5-3h后经TLC检测，反应结束。50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用3mL二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，0.5h后经TLC检测，反应结束。过滤，固体用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺6。其中，氯化亚砜的用量为每克4-异丁氧基苯乙酸需加入氯化亚砜1-3ml。(5)N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯7的合成向100mL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺6，60-90℃下用甲醇溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，60-90℃回流反应。6-9h后经TLC检测，反应结束。加入60mL水，有米白色固体析出。用(乙酸乙酯：石油醚＝1:100)101mL洗一次，抽滤得到白色固体N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯7。其中，4-异丁氧基苯乙酰胺与N-溴代丁二酰亚胺与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为：1:1-3:1-1.5。甲醇的用量为：每克4-异丁氧基苯乙酰胺需加入20-50毫升甲醇。(6)4-异丁氧基苄胺1的合成向100mL的圆底烧瓶中加入N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯7，用乙醇溶解，加入氢氧化钾，回流反应，6-10h后经TLC检测，反应结束。冷却至室温，30-60℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯(30mL×3)提取，过滤除去不溶物，滤液30-60℃减压浓缩，得淡黄色油状物4-异丁氧基苄胺1。其中，N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:5-10。乙醇的用量为：每克N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯需加入甲醇10-30毫升。有益效果：本专利技术起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，容易得到产品，而且收率较高。更重要的是使用本专利技术的合成方法，可以实现4-异丁氧基苄胺的稳定放大，可以实现工业化生产，最终对哌马色林的工业化生产，具有重要的意义。具体实施方式以下通过实施例对
技术实现思路
作进一步详细阐述。实施例1(1)4-羟基苯乙酸甲酯3的合成在100mL(毫升)圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸(5.0g(克)，32.86mmol(毫摩尔))，然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加质量分数98％浓硫酸2.5mL，加热80℃(摄氏度)回流反应，0.5h(小时)后经TLC(薄层色谱)检测，反应结束。50℃减压旋掉甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯35.3g，产率91.58％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.08(d，J＝8.3Hz，2H),6.73(d，J＝8.3Hz，2H),3.69(s,3H),3.55(s,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：40.30，51.97，115.96，125.40，130.40，156.16，172.52。(2)4-异丁氧基苯乙酸甲酯4的合成在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯3(3.85g，23.17mmol)，然后加入25mLN,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾(4.8g，34.73mmol),最后滴加溴代异丁烷(6.35g，46.34mmol),加热80℃反应，6h后经TLC检测，原料基本反应完。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL×5)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到4.4g黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯4。收率94.02％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.18(d，J＝8.7Hz，2H),6.85(d，J＝8.7Hz，2H),3.68(s,3H),3.56(s,2H)，2.06(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：19.30，28.29，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于：所述合成方法具体步骤如下：(1)4‑羟基苯乙酸甲酯的合成在100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸，然后加入甲醇将其溶解，滴加浓硫酸，加热后经TLC检测，反应结束，50℃减压旋掉甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4‑羟基苯乙酸甲酯；(2)4‑异丁氧基苯乙酸甲酯的合成在100mL圆底烧瓶中加入4‑羟基苯乙酸甲酯，然后加入N,N‑二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾,最后滴加溴代异丁烷,加热反应，经TLC检测，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物4‑异丁氧基苯乙酸甲酯；(3)4‑异丁氧基苯乙酸的合成将4‑异丁氧基苯乙酸甲酯放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入10％氢氧化钠溶液，然后升温反应，TLC检测，反应结束，冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节PH＝2，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体粉末4‑异丁氧基苯乙酸；(4)4‑异丁氧基苯乙酰胺的合成将4‑异丁氧基苯乙酸置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，加热回流反应，经TLC检测，反应结束，50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水中，0.5h后经TLC检测，反应结束，过滤，固体用水冲洗，干燥得到白色粉末4‑异丁氧基苯乙酰胺；(5)N‑(4‑羟基苄基)氨基甲酸甲酯的合成向100mL的圆底烧瓶中加入4‑异丁氧基苯乙酰胺，80℃下用甲醇溶解，加入N‑溴代丁二酰亚胺，再加入1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯，回流反应，经TLC检测，反应结束，加入水，有米白色固体析出，用(乙酸乙酯：石油醚＝1:100)洗一次，抽滤得到白色固体N‑(4‑羟基苄基)氨基甲酸甲酯；(6)4‑异丁氧基苄胺的合成向100mL的圆底烧瓶中加入N‑(4‑羟基苄基)氨基甲酸甲酯，用乙醇溶解，加入氢氧化钾，回流反应，10h后经TLC检测，反应结束，冷却至室温，50℃减压旋去乙醇得白色固体，用乙酸乙酯提取，过滤除去不溶物，滤液30℃减压浓缩，得淡黄色油状物4‑异丁氧基苄胺。...

【技术特征摘要】
1.一种4-异丁氧基苄胺的合成方法，其特征在于：所述合成方法具体步骤如下：(1)4-羟基苯乙酸甲酯的合成在100mL圆底烧瓶中加入对羟基苯乙酸，然后加入甲醇将其溶解，滴加浓硫酸，加热后经TLC检测，反应结束，50℃减压旋掉甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物质4-羟基苯乙酸甲酯；(2)4-异丁氧基苯乙酸甲酯的合成在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯乙酸甲酯，然后加入N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，加入碳酸钾,最后滴加溴代异丁烷,加热反应，经TLC检测，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物4-异丁氧基苯乙酸甲酯；(3)4-异丁氧基苯乙酸的合成将4-异丁氧基苯乙酸甲酯放入100mL的圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入10％氢氧化钠溶液，然后升温反应，TLC检测，反应结束，冷却至室温，减压旋去甲醇，然后加入水，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节PH＝2，此时有白色固体析出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体粉末4-异丁氧基苯乙酸；(4)4-异丁氧基苯乙酰胺的合成将4-异丁氧基苯乙酸置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，加热回流反应，经TLC检测，反应结束，50℃减压旋去氯化亚砜，得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水中，0.5h后经TLC检测，反应结束，过滤，固体用水冲洗，干燥得到白色粉末4-异丁氧基苯乙酰胺；(5)N-(4-羟基苄基)氨基甲酸甲酯的合成向100mL的圆底烧瓶中加入4-异丁氧基苯乙酰胺，80℃下用甲醇溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺，再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，回流反应，经TLC检测，反应结束，加入水，有米白色固体析出，用(乙酸乙酯：石油醚＝1:100...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡昆，吴冬冬，张美菊，谢宇轩，任杰，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32