用二胺基巯基嘧啶制备坎格雷洛关键中间体的方法技术

涉及用二胺基巯基嘧啶制备坎格雷洛关键中间体的方法，以4,6‑二胺基‑2‑巯基嘧啶为起始原料，先在碱性条件下上三氟丙基，得到中间体1，再上胺基得到中间体2；再将2‑【(3,3,3‑三氟丙基)硫基】‑9H‑嘌呤‑6‑胺基上糖苷键，得到中间体4；再上乙酰基得到中间体5；再将上支链，得到中间体6；最后将水解酸化得到坎格雷洛关键中间体。该方法合成的产物为淡黄色或黄色固体，通过液质连用和核磁氢谱可以确定该黄色固体为坎格雷洛关键中间体纯品。该方法成本低廉，收率高，反应条件温和，后处理简单，具有较大工业化的潜力。

Preparation of Canger Ray Lo key intermediate with two amino mercapto pyrimidine

A method for preparing the key intermediate of Cangrello from diamino-mercaptopyrimidine is described. The starting material is 4,6-diamino-2-mercaptopyrimidine. The intermediate 1 is obtained by adding trifluoropropyl group to the alkaline condition, and the intermediate 2 is obtained by adding amine group to the intermediate 1. Bond, get the intermediate 4; then on the acetyl to get the intermediate 5; then on the branched chain, get the intermediate 6; finally hydrolysis acidification to get the key intermediate of Cangrello. The product of this method is light yellow or yellow solid. The yellow solid can be identified as the key intermediate of Cangrello by LC-MS and 1H NMR. The method has the advantages of low cost, high yield, mild reaction conditions, simple post-treatment and great potential for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
用二胺基巯基嘧啶制备坎格雷洛关键中间体的方法
本专利技术属于化学合成
，具体设计一种坎格雷洛关键中间体的制备方法，尤其设计一种利用4,6-二胺基-2-巯基嘧啶(SM)制备坎格雷洛关键中间体的方法。
技术介绍
坎格雷洛关键中间体是合成原料药坎格雷洛的关键原料，合成坎格雷洛离不开坎格雷洛关键中间体这个化合物，因此开发出一个成本低廉，环境友好、操作简单的合成坎格雷洛关键中间体的路线是很有必要的。坎格雷洛关键中间体的化学名为N6-(2-甲硫基乙基)-2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷，化学结构式为：开发公司TheMedicines在文献(J.Med.Chem.1999,42,213-220)中公开了一种坎格雷洛关键中间体的工艺制备方法:该路线用到了钠氢，另外起始物料巯基化合物生产厂家少，文献Chem.Pharm.bull.25(8)1959-1969(1977)的制备方法需要用到二硫化碳在加压的条件下关环，反应的副产物为剧毒物质硫化氢，综合上述情况，该路线不适合工业化生产：中国专利CN105481922公开了一种制备坎格雷洛关键中间体的方法：该合成路线虽然较短，但起始物料的制备用到硝化反应，而且制备步骤繁琐，第一步用到了高温高压条件，而且取代容易生成上2个胺基的产物，第五步的支链原料较贵。综合上述该路线也不适合工业化。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种工艺简单，反应条件温和、成本低、收率高的工业化生产坎格雷洛关键中间体的方法。本专利技术利用本专利技术以4,6-二胺基-2-巯基嘧啶(SM)为起始原料，先在碱性条件下上三氟丙基，得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,,6-二胺基(中间体1)，再上胺基得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基(中间体2)；2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基通过关环得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基(中间体3)，再将2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基上糖苷键，得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-胺基-2-【(3,3,3,-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体4)；再上乙酰基得到(2R,3R,4R,5R)-2-{6-乙酰氨基-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-5-(乙酰氧甲基)-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体5)；再将上支链，得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-{N-【2-(甲硫基)乙基】酰胺}-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体6)；最后将(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-{N-【2-(甲硫基)乙基】酰胺}-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃水解酸化得到坎格雷洛关键中间体。具体工艺如下：(1)2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,,6-二胺基(中间体1)的合成：在溶剂中加入碱的条件下，在60～140℃条件下，上三氟丙基，反应完全后，反应液用无机酸中和有机相萃取分液，有机相干燥过滤旋干重结晶得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,,6-二胺基(中间体1)黄色固体；所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺，乙醇，甲醇，四氢呋喃或两个或多个的混合溶液；所述碱为氢氧化钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺，吡啶、乙二胺等；所述支链为三氟碘丙烷、三氟氯丙烷、三氟溴丙烷等。(2)2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基(中间体2)的合成：在溶剂中加入上胺基试剂，将联苯双酸在0～100℃下上胺基，待反应结束，加入有机相和水相，萃取分液，有机相干燥过滤，旋干重结晶得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基(中间体2)黄色固体；所述有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙醇、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯；所述上胺基试剂为氨水、硝酸钠、亚硝酸钠，氯化铵；(3)2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基通过关环得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基(中间体3)的合成：在有机溶剂中加入关环试剂，氮气保护的条件下，在10～50℃下关环，待反应结束后，加入有机相和水相，萃取分成，有机相干燥过滤，旋干，重结晶得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基通过关环得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基(中间体3)黄色固体；所述关环试剂为甲醛、盐酸、醋酸、甲酸、原甲酸三乙酯、四氯化锆等；(4)(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-胺基-2-【(3,3,3,-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体4)的合成：在有机溶剂中加入2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基(中间体3)，加入四乙酰基核糖，加入上糖苷键试剂，在0～100℃反应，待反应结束，加入有机相和水相，萃取，有机相干燥过滤，旋干重结晶得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-胺基-2-【(3,3,3,-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃淡黄色固体。所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二氧六环，甲苯等；所述上糖苷键的原料未四乙酰基核糖，上糖苷键试剂为BSA、TMSOTf、苯磺酸，盐酸、四氯化锆、四氯化锡等；(5)(2R,3R,4R,5R)-2-{6-乙酰氨基-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-5-(乙酰氧甲基)-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体5)的合成：在有机溶剂中加入(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-胺基-2-【(3,3,3,-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体4)，加入上乙酰基试剂和碱，在0～100℃反应，带反应结束，加入有机相和水相，萃取，有机相干燥过滤，旋干重结晶得到(2R,3R,4R,5R)-2-{6-乙酰氨基-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-5-(乙酰氧甲基)-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体5)淡黄色固体。所述有机溶剂为甲醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。所述上乙酰试剂为乙酸，乙酸酐，碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、醋酸钠等。所述反应温度为0～100℃(6)(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-{N-【2-(甲硫基)乙基】酰胺}-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体6)的合成：在有机溶剂中加入(2R,3R,4R,5R)-2-{6-乙酰氨基-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-5-(乙酰氧甲基)-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体5)，加入支链和碱，在20～150℃反应，待反应结束，加入有机相和水相，萃取干燥过滤，有机相旋干重结晶，得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用4,6‑二胺基‑2‑巯基嘧啶(SM)制备坎格雷洛关键中间体的方法，初始原料为4,6‑二胺基‑2‑巯基嘧啶(SM)，在碱性条件下上支链，再上胺基，关环，再上糖苷键，在上乙酰基，在上支链，最后水解酸化最终得到坎格雷洛关键中间体。

【技术特征摘要】
1.一种利用4,6-二胺基-2-巯基嘧啶(SM)制备坎格雷洛关键中间体的方法，初始原料为4,6-二胺基-2-巯基嘧啶(SM)，在碱性条件下上支链，再上胺基，关环，再上糖苷键，在上乙酰基，在上支链，最后水解酸化最终得到坎格雷洛关键中间体。2.如权利要求1所述，利用4,6-二胺基-2-巯基嘧啶(SM)制备坎格雷洛关键中间体的方法，其特征在于具体工艺如下：(1)2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,,6-二胺基(中间体1)的合成：在溶剂中加入支链，4,6-二胺基-2-巯基嘧啶(SM)，加入碱的条件下，在60～140℃，上三氟丙基，反应结束加入有机溶剂和水相萃取，有机相干燥，过滤，重结晶，得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,,6-二胺基(中间体1)黄色固体；(2)2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基(中间体2)的合成：在溶剂中加入2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,,6-二胺基(中间体1)，加入上胺基的试剂，在0～100℃下上胺基，待反应结束，加入水相和有机相，萃取，有机相干燥，过滤，旋干重结晶，得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基(中间体2)黄色固体；(3)2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基(中间体3)的合成：在有机溶剂中加入2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基(中间体2)，加入关环试剂，氮气保护的条件下，将2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】嘧啶-4,5,6-三胺基在10～50℃下关环，待反应结束，加入有机相和水相，萃取，有机相干燥过滤，旋干重结晶，得到2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基(中间体3)黄色固体；(4)(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-胺基-2-【(3,3,3,-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体4)的合成：在有机溶剂中加入2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-6-胺基(中间体3)，加入四乙酰基核糖，加入上糖苷键试剂，在0～100℃反应，待反应结束，加入有机相和水相，萃取，有机相干燥过滤，旋干重结晶得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-胺基-2-【(3,3,3,-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃淡黄色固体；(5)(2R,3R,4R,5R)-2-{6-乙酰氨基-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-5-(乙酰氧甲基)-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体5)的合成：在有机溶剂中加入(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-胺基-2-【(3,3,3,-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体4)，加入上乙酰基试剂和碱，在0～100℃反应，带反应结束，加入有机相和水相，萃取，有机相干燥过滤，旋干重结晶得到(2R,3R,4R,5R)-2-{6-乙酰氨基-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-5-(乙酰氧甲基)-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体5)淡黄色固体；(6)(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-{6-{N-【2-(甲硫基)乙基】酰胺}-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体6)的合成：在有机溶剂中加入(2R,3R,4R,5R)-2-{6-乙酰氨基-2-【(3,3,3-三氟丙基)硫基】-9H-嘌呤-9-基}-5-(乙酰氧甲基)-3,4-二(乙酰氧基)四氢呋喃(中间体5...

【专利技术属性】
技术研发人员：周建，蔡坤，
申请(专利权)人：长治市元延医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山西,14