一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种含萘环的1,2,4‑噁二唑‑肉桂酰哌嗪型化合物，它们对α‑葡萄糖苷酶具有较好的抑制作用，可以用于制备抗糖尿病的药物，本发明专利技术还公开了该化合物的制备方法，将萘环及其衍生物、肉桂酰哌嗪类化合物、噁二唑类化合物相结合，设计合成了含萘环的1,2,4‑噁二唑‑肉桂酰哌嗪型化合物，是一种新型的α‑葡萄糖苷酶抑制剂，制备方法简便可控且制品具有良好的效果，具有很高的药用价值。

A 1,2,4- naphthyl two cinnamyl piperazine compound containing naphthalene ring and its preparation and Application

The invention discloses a 1,2,4_oxadiazole_cinnamyl piperazine type compound containing naphthalene ring, which has a good inhibitory effect on alpha_glucosidase and can be used for preparing anti-diabetic drugs. The invention also discloses a preparation method of the compound, including naphthalene ring and its derivatives, cinnamyl piperazines, and oxins. 1,2,4-oxadiazole cinnamyl piperazine containing naphthalene ring was designed and synthesized by combining diazole compounds. It is a new type of alpha-glucosidase inhibitor. The preparation method is simple, controllable and the product has good effect. It has high medicinal value.

【技术实现步骤摘要】
一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制法和用途
本专利技术涉及食品医药化工
，更具体的说是涉及一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用。
技术介绍
萘环结构广泛存在于许多合成化合物中，具有广泛的生物活性。近十年来，此类化合物在药物化学和药物开发领域中已经引起越来越多的关注。萘环衍生物亦表现出广泛的生物活性，如抗炎、抗增殖、抗疟、抗菌和抗真菌活性等。另一方面，肉桂酰哌嗪类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，已报道具有多种生物活性，如抗菌、抗结核、抗氧化和抗癌等。此外，1,2,4-噁二唑类化合物也具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗结核、抗糠尿病等。糖尿病是一类以高血糖为主要表现特征的代谢型疾病，由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用减弱引起。长期高血糖是一系列糖尿病并发症产生的主要原因，此类并发症包括肾脏类疾病、冠心病、中风、外周动脉类疾病、神经病变和视网膜病变等，故抑制高血糖以控制后续并发症是一种治疗糖尿病的重要方法，而α-葡萄糖苷酶是一种位于小肠上皮细胞的膜结合酶，能催化双糖和寡糖中糖苷键的断裂，抑制α-葡萄糖苷酶的活性能够有效降低碳水化合物的消化速率以及抑制餐后高血糖，因此，α-葡萄糖苷酶已经被广泛认为是用于治疗糖尿病的重要靶点之一。目前临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖[O-4，6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖]、伏格列波糖[5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]和米格列醇[1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇]。然而这些经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂虽然有良好的降低餐后血糖的作用，但其价格较高，且有一定的毒副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。因此研究和开发新型、低毒、高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有十分重要的意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种新型的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物及其制备方法和应用，将萘环及其衍生物、肉桂酰哌嗪类化合物、噁二唑类化合物相结合，设计合成了一类新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物，其特征是它们具有如式(I)所示结构通式：其中：通式I中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1～C5烷氧基或C1～C5烷基。本专利技术的含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物对α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确，通过抑制小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶的活性以延缓碳水化合物的吸收，有效降糖并使血糖维持在平稳水平。本专利技术还提供制备上述通式I的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的方法，包括下列步骤：1)将2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠以摩尔比为1：(2～6)：(2～6)的比例置于圆底烧瓶中，加入溶剂乙醇(每1mmol2-萘甲腈加入乙5-20ml醇溶剂)，70-80℃反应12～24小时，得N-羟基-2-萘甲脒，反应式如下：2)将N-羟基-2-萘甲脒和三氯乙酸酐以摩尔比为1：(1～3)的比例置于圆底烧瓶中，加入溶剂甲苯(每1mmolN-羟基-2-萘甲脒加入5-20ml甲苯溶剂)，100-120℃反应2～5小时，得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑，反应式如下：3)将3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑和取代肉桂酰哌嗪以摩尔比为1：(1～2)的比例置于圆底烧瓶中，加入THF(每1mmol3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑加入5-20mlTHF溶剂)，60-80℃反应12～24小时，得含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物(I)，反应式如下：上述制备方法简单成熟，且制备条件温和无毒性，反应过程易控制。本专利技术还提供了一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的应用，该化合物对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性，将其应用于制备抗糖尿病的药物中，为抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1(E)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(1)的制备：1)将2-萘甲腈(10mmol)、盐酸羟胺(20mmol)、碳酸钠(20mmol)和乙醇(100ml)置于圆底烧瓶中，加热回流反应12小时，停止反应，过滤，将滤液旋干，用硅胶柱层析分离纯化得N-羟基-2-萘甲脒，收率78％；2)将N-羟基-2-萘甲脒(10mmol)、三氯乙酸酐(12mmol)和甲苯(50ml)置于圆底烧瓶中，加热回流反应5小时，旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解残余物，水洗两遍，饱和碳酸氢钠洗两遍，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用胶柱层析分离纯化得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑，收率64％；3)将3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1mmol)、(E)-3-苯基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1mmol)和20mlTHF置于圆底烧瓶中，加热回流反应24小时，旋去溶剂，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率76％，制品结构式如下：1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.32(t,4H),3.34(t,4H),7.02(d,1H),7.34(d,1H),7.35-7.40(m,3H),7.56-7.61(m,4H),7.93-8.01(m,3H),8.48-8.51(m,1H),9.04-9.06(m,1H)；EIMSm/z＝411[M+]。实施例2(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率为收率73％，结构式如下：1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.31(t,4H),3.33(t,4H),3.83(s,6H),6.96(d,1H),7.06(d,1H),7.15(dd,1H),7.26(d,1H),7.33(d,1H),7.58-7.60(m,2H),7.91-8.02(m,3H),8.46-8.50(m,1H),9.05-9.07(m,1H)；EIMSm/z＝471[M+]。实施例3(E)-3-(4-甲基苯基)-1-(4-(3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(3)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率为收率77％，结构式如下：1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.33(s,3H),3.30本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含萘环的1,2,4‑噁二唑‑肉桂酰哌嗪型化合物，其特征在于,该化合物具有如式(I)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物，其特征在于,该化合物具有如式(I)所示结构：其中，通式I中的R1、R2、R3、R4、R5为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、C1～C5烷氧基或C1～C5烷基。2.一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠置于圆底烧瓶中，加入乙醇，反应得N-羟基-2-萘甲脒；2)将所述步骤1)中所得的N-羟基-2-萘甲脒和三氯乙酸酐置于圆底烧瓶中，加入甲苯，反应得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑；3)将所述步骤2)中所得的3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑和取代肉桂酰哌嗪置于圆底烧瓶中，加入THF，反应得含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物(I)。3.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠的摩尔比为1：(2～6)：(2～6)，乙醇溶剂的量为每1mmol2-萘甲腈加入5-20ml乙醇。4.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-肉桂酰哌嗪型化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的反应条件为70-80℃反应12～24小时。5.根据权利要求2所述的一种含萘环的1,2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广成，彭知云，巩仔鹏，李勇军，马雪，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52