酶相互作用剂制造技术

本公开内容一般地但不排外地涉及化合物及其作为酶相互作用剂，特别是与鞘脂生物合成途径中的一种或更多种酶相互作用的剂的用途。本公开内容还涉及这5类化合物作为研究工具的用途、在治疗中的用途、涉及包含所述化合物的组合物和剂，以及涉及使用所述化合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酶相互作用剂领域本公开内容一般地但不排外地涉及化合物及其作为酶相互作用剂特别是与鞘脂生物合成途径中的一种或更多种酶相互作用的剂的用途。本公开内容还涉及这样的化合物作为研究工具的用途、在治疗和药物制造中的用途、涉及包含所述化合物的组合物和剂，以及涉及使用所述化合物的治疗方法。背景在本说明书中对任何之前的出版物(或来源于其的信息)或对任何已知的物质的引用不是并且不应当被视为确认或承认或以任何形式暗示该之前的出版物(或来源于其的信息)或已知的物质形成本说明书涉及的领域中的公知常识的一部分。鞘脂类是由其共有的18个碳氨基醇骨架定义的一类化合物，介导细胞-细胞和细胞-基底(substratum)相互作用，调节细胞蛋白和受体的行为，并且参与信号转导。因此，它们是细胞生长、分化和存活的重要调节物。鞘脂是经由以下途径从棕榈酰-CoA和丝氨酸从头合成的，通过所述途径碳骨架、醇和氨基被修饰以形成不同生物活性的化合物，诸如神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸(方案1)。鞘脂生物合成途径中的扰动牵涉许多生理和病理生理过程，所述生理和病理生理过程包括癌症、糖尿病、炎症和阿尔兹海默病。方案1研究最多的鞘脂之一是由两种酶：主要位于胞质中的鞘氨醇激酶1(SphK1)和位于若干细胞内区室中的鞘氨醇激酶2(SphK2)通过鞘氨醇(Sph)的磷酸化形成的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。S1P水平由包括SphK的许多因素和由降解S1P的酶控制(参见MMaceyka等，TrendsinCellBiology,2012,22,50-60和其中引用的参考文献)。S1P在癌症进展、调节细胞生长、细胞凋亡的抑制、肿瘤血管发生、肿瘤转移和化学抗性中起重要作用，并且能够上调多种促存活途径和下调细胞凋亡途径。因此，SphK1表达和活性的增加导致有利于S1P的Sph:S1P比率的显著变化。这反过来触发一系列促存活途径(糖酵解、血管发生、肿瘤转移等)和细胞生长，并且下调细胞凋亡途径，促进癌细胞的存活和扩散。大量模型研究表明，SphK1的过表达促进肿瘤生长，而抑制则降低肿瘤生长、血管发生和化学抗性(抗性通常与持续的SphK1表达相关)。SphK2的下调还已经被证明抑制癌细胞生长并且增强化疗诱导的细胞凋亡。(MMaceyka等,同上，和SPyne等CancerRes.2011,71,6576–82，以及其中引用的参考文献)。S1P还在纤维化疾病中起重要作用。纤维化是涉及由于损伤或疾病而造成的结缔组织的异常和不受控制的细胞外基质产生、导致过多结疤的一种病理性状况。这导致增加组织功能障碍并且最终导致器官功能衰竭。纤维化是在疾病诸如心脏病发作、糖尿病肾病、特发性肺纤维化和肝硬化中心脏、肺、肝和肾功能衰竭的关键原因。已经在纤维化组织中检测到升高的S1P水平，并且已经显示S1P是很多导致纤维化的细胞过程的促进物：细胞分化为成纤维细胞和肌成纤维细胞(疤痕形成细胞)、肌成纤维细胞产生细胞外基质(ECM)、肥大和肥大细胞活化(TakuwuN.等Sphingosine-1-phosphateincardiacfibrosis.InflammationandRegeneration,2013,33(2),96-108)。哮喘是导致喘鸣、呼吸急促和咳嗽的慢性炎性紊乱，并且其在发达国家的发生率是增长的。研究已经证实了SphK1和2/S1P途径通过调节促炎应答在哮喘发展中的关键作用，其中已经表明阻断SphK1/2活性抑制气道发炎(W-Q.Lai,等,BioscienceReports,2011,31,145-50以及其中引用的参考文献)。证据还表明S1P在不同病因学中在神经性疼痛和伤害性疼痛中的作用，并且已经建议SphK1和/或SphK2的活性的调节为开发镇痛药提供可能性(D.Salvemini等,TrendsinPharmacologicalSciences,2013,34,110-118以及其中引用的参考文献)。SphK1和SphK2的小分子抑制剂能够结合至底物(鞘氨醇)结合结构域或者ATP结合结构域(C.Loveridge等人,J.Biol.Chem.2010,285,38891；K.G.Lim等人J.Biol.Chem.2011,286,18633)。还已经从竞争性结合研究中鉴定了SphK1上的第三个位点，并且将其称为变构位点。在关于SphK1活性的细胞外研究中，结合至变构位点的化合物可以增强或者抑制酶促活性。然而，在细胞中，这些化合物还可以促进所述蛋白质(SphK1)的聚泛素化和蛋白酶体降解。已经提议，该变构位点事实上可以是自调节结构域，在所述自调节结构域中S1P结合以通过酶抑制作用和下调表达(蛋白酶体降解)二者下调SphK1。结合至该位点的外源性配体也可以通过两种过程(酶促抑制和降解)阻断该酶，或者，替代性地，可以阻断S1P结合并且将酶固定在活性构象中，促进S1P产生。因此，外源性变构结合物可以充当变构阻断物或者SphK1活性的增强物。鞘脂信号传导途径中的另一个酶，二氢神经酰胺去饱和酶-1(Des1)，也已经牵涉在疾病中。Des1在生物合成途径的较早阶段中有活性，并且通过将4,5-双键引入碳骨架中介导二氢神经酰胺(dhCer)(例如n＝16)转化为神经酰胺(Cer)(例如n＝16)(参见方案1，同上)。由于dhCer和Cer二者被相同的酶代谢为其它鞘脂，Des1负责所有二氢鞘脂与它们的Δ4-不饱和对应物相比的总体相对水平。已经显示由于阻断Des1的dhCer和其它二氢鞘脂的积累在癌症、代谢疾病以及病毒和细菌感染中的治疗潜能(GagliostroV等Prog.LipidRes.2012,51.82–94)。Des1抑制的抗癌作用与细胞凋亡性和自噬性癌细胞死亡的组合相关。虽然这种现象的机制性细节依然待识别，可能通过抑制Des1，减少下游S1P并且增加上游二氢鞘氨醇-1-磷酸(dhS1P)。最近的研究已经显示，在癌症和纤维化中dhS1P具有与S1P相反的作用(Bu,S等J.Biol.Chem.2008,283(28),19563-19602)。DhS1P能够阻断由S1P和其它生长因子诸如转化生长因子β(TGFβ)介导的成纤维细胞的活化。并且，在癌症中，注射S1P和dhS1P对异种移植物模型中肿瘤的生长具有相反的作用，S1P促进生长，而dhS1P抑制生长(BarthB.M.等ACSNano.2013,7,2132–2144)。尽管它们在细胞功能和存活中的重要性，至少部分由于缺乏合适的靶向S1P和dhS1P或者与S1P和dhS1P相互作用的外源性剂，对这些鞘脂酶的研究迄今为止有限。因此，对鉴定新的能够与SphK1和/或SphK2和/或Des1相互作用的剂存在需求。概述遍及本说明书和跟随的权利要求，除非上下文另有要求，词语“包含(comprise)”和变形诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为暗示包括陈述的整数或步骤或者整数的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。遍及本说明书和跟随的权利要求，除非上下文另有要求，短语“基本上由...组成(consistingessentiallyof)”和变形诸如“基本上由...组成(consi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.26 AU 20149024591.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中Q是具有2个或3个环杂原子的5元杂芳香族环，所述环杂原子的至少一个必须是N并且其余的环杂原子选自N、O和S；L不存在或者是选自-NH-、-*NH-CH2-、-*CH2-NH-、*NH-NH-和-*C(＝O)-NH-的双价连接基，其中标记*的连接原子键合至Q；Ra选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基或杂芳氧基，并且其中碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基或杂芳氧基中的每个可以任选地被取代；A是N或C-Rb，其中Rb选自OH、B(OH)2、BF3.M(M＝Na、K、Ca或Mg)、C(＝NRc)NHRd和-C(＝O)NHRd；其中Rc和Rd独立地选自氢、羟基、烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或酰基，其各自可以任选地被取代；或者Rb是选自式(i)-(iii)的环状基团：其中Y是C或S，X是O、S或NH；A'是C-R'或N；R'是氢或烷基，诸如C1-C6烷基每个Z独立地是H或OH；并且n是从0至6的整数；条件是：(i)当L不存在时，那么Rb不是OH或C(＝O)NHRd；(ii)当L不存在，并且Rb是C(＝NRc)NHd时，那么Ra必须是杂原子或者经由杂原子附接至苯环，并且Q不是(iii)当L不存在并且Rb是式(iii)的环状基团时，那么Q不是(iv)当L是NH，并且A是N时，那么Q不是(v)当L是NH并且Rb是OH时，那么Q不是(vi)当L是NH并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是(vii)当L是*C(＝O)-NH并且A是N时，那么Q不是(viii)当L是*C(＝O)-NH时，那么Rb不是式(ii)的环状基团；(ix)当L是*C(＝O)-NH并且Rb是OH时，那么Q不是(x)当L是*C(＝O)-NH并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是(xi)当L是*CH2-NH并且Rb是OH时，那么Q不是(xii)当L是*CH2-NH时，那么Rb不是C(＝O)NHRd；(xiii)当L是*NH-CH2并且A是N时，那么Q不是(xiv)当L是*NH-CH2并且Rb是OH时，那么Q不是(xv)当L是*NH-CH2并且Rb是C(＝O)NHRd时，那么Q不是其中在(i)-(xv)中描绘的Q基团中，标记#的键附接至L。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是N。3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是C-Rb。4.根据权利要求3所述的化合物，其中Rb选自C(＝NRc)NHRd和式(i)、(ii)和(iii)的环状基团。5.根据权利要求4所述的化合物，其中Rb选自C(＝NH)NH2、C(＝N-OH)NH2和选自以下的环状基团:其中n是0或1。6.根据权利要求1至5的任一项所述的化合物，其中Q含有2个环杂原子。7.根据权利要求1至5的任一项所述的化合物，其中Q含有3个环杂原子。8.根据权利要求7所述的化合物，其中Q具有至少2个氮环原子。9.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯纳德·卢克·弗林，路易吉·奥雷利奥，卡门·维特多利亚·斯卡利诺，王炳辉，斯图亚特·麦克斯韦·皮特森，梅丽莎·罗斯·皮特曼，
申请(专利权)人：蒙纳什大学，南澳大利亚大学，中央阿德莱德当地卫生网络公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU