一种合成胞嘧啶核苷的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成胞嘧啶核苷的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以N4‑酰基胞嘧啶为原料，以三甲基硅乙酸酯和B(C6F5)3为催化剂，和四乙酰核糖进行缩合，再经过酸或碱性脱保护即可得到胞嘧啶，整个过程仅需两步反应，避免了使用大量硅胺烷对N4‑乙酰胞嘧啶进行硅醚化再和四乙酰核糖进行缩合，取消了四氯化锡缩合剂，降低了原料成本，总收率达到80％。

A method for the synthesis of cytidine

The invention discloses a method for the synthesis of cytidine nucleotides, which belongs to the field of nucleoside synthesis in organic chemistry. The reaction steps are as follows: Cytosine can be obtained by condensation of N4_acyl cytosine with trimethylsiloacetate and B (C6F5) 3 as catalyst, and then deprotection by acid or alkaline. The whole process only needs two steps, which avoids silylation of N4_acetyl cytosine with a large amount of silane. The tin tetrachloride condensation agent was cancelled by condensation with tetraacetylribose, and the raw material cost was reduced. The total yield was 80%.

【技术实现步骤摘要】
一种合成胞嘧啶核苷的方法
本专利技术属于有机化学领域，涉及嘧啶核苷的合成，具体涉及一种合成胞嘧啶核苷的方法。
技术介绍
胞嘧啶核苷，化学名：2-羰基-4-氨基嘧啶，CAS号：65-46-3，分子式为C9H13N3O5，是核酸RNA中的主要碱基组成成分，作为非常重要的医药中间体,可以用来制备抗病毒、抗肿瘤阿糖胞苷和胞二磷胆碱等药物。目前文献报道的方法有以下几种：(1)Nishimara等人早在1964年就提出了一种化学合成波阿甘的新方法，即利用硅醚保护的N4-乙酰基胞嘧啶与1-氯代三苯基家先机核糖(α与β混合体)在加热回流条件下反应生成混合构型胞苷(α构型与β构型)，然后利用重结晶和柱层析相结合将两种异构体分离分别得到α-胞苷和β-构型(天然胞苷)。该方法的缺点是流程复杂、收率低、其原料1-氯代三苯甲酰基核糖不易得到，且是α，β两种构型的混合体，其参与反应后生成物也是两种异构体，后处理困难。该方法无法实现规模化生产。(2)Helmut等人利用尿苷为原料，经过六甲基硅胺烷硅醚化得到4,2’,5’-四硅醚化尿苷，然后再干燥的容器中一步高压氨解得到胞苷。该方法的起始原料使尿苷，尿苷本身也是一种天然核苷，是难得的生化试剂。而以昂贵的尿苷为原料将其硅醚化，然后经过强制条件165℃，25个大气压下氨解，使2’,3’,5’位的硅醚保护基脱离，还原羟基，使4位硅醚保护基氨解变为氨基。这一步收率低，且反应条件苛刻，该方案难以实现工业化生产。(3)SugiuraY.等人以胞嘧啶为原料，用异丁酸酐酰基化得到N4-异丁酰基胞嘧啶，再与1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖进行缩合，氨解制备胞苷。该法所用原料异丁酸酐以及1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖价格较高，且收率低，不适合工业化生产。(4)VorbruggenH等人以全硅醚化的胞嘧啶和1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基核糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化作用下经过缩合，脱保护制备胞苷。该方法中，硅醚化的胞嘧啶易潮解，原料1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰核糖不易得到，并且该方法收率低，无法工业化生产。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术以N4-酰基胞嘧啶和四乙酰核糖为原料，在组合催化剂条件下催化缩合反应得到酰基保护胞苷，在胞嘧啶没有硅醚化保护时，胞嘧啶上氮进攻呋喃核糖能力减弱，C-N成苷键活性降低，催化剂的选择对反应非常关键，不同的催化剂会产生位置异构体，和双取代产物。一种合成胞嘧啶核苷的方法，其反应操作包括：采用N4-酰基胞嘧啶1与四乙酰核糖2在三甲基硅乙酸酯和B(C6F5)3催化下缩合得到酰基保护胞苷3，接着酰基保护胞苷3经过酸性条件或碱性条件脱保护后得到胞苷。反应方程式如下：具体包括如下步骤：第一步，将N4-酰基胞嘧啶1、四乙酰核糖2混合，再加入三甲基硅乙酸酯和溶剂，降温至0-10℃，缓慢滴加B(C6F5)3溶液,控制温度在0-20℃，滴加完毕，升温至45-55℃，继续保温反应，HPLC检测至原料基本消失，降温缓慢加入饱和碳酸氢钠中和，分液，溶剂萃取，有机相合并，干燥浓缩至得到酰基保护胞苷3油状物直接投入下一步反应；第二步，将上一步的油状物分散于甲醇中，在酸性条件下或碱性条件下，10-40℃反应，HPLC检测脱保护完全，蒸干反应液，加入甲醇后降温析出胞苷，用95％的乙醇进行精制得到纯度99％以上胞苷精品4。进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，将N4-酰基胞嘧啶选自N4-乙酰胞嘧啶、N4-苯甲酰胞嘧啶或N4-丙酰胞嘧啶。在实际反应中，从反应收率角度，优选N4-苯甲酰胞嘧啶；从经济性角度考虑，优选N4-乙酰胞嘧啶，其次是N4-丙酰胞嘧啶。进一步地，在上述技术方案中，所述酸性条件为无水氯化氢或乙酰氯加入醇溶液中；碱性条件为氨甲醇或氨乙醇溶液。在生产过程中，优选氯化氢甲醇溶液或氨甲醇溶液脱保护。进一步地，在上述技术方案中，缩合反应溶剂选自二氯乙烷、氯仿、甲苯或二恶烷。优选溶剂为二氯乙烷。进一步地，在上述技术方案中，所述N4-胞嘧啶、三甲基硅乙酸酯与B(C6F5)3摩尔比为1:0.05-0.3:0.01-0.05。在缩合反应催化剂中，对于上述原料，采用SnCl4,TiCl4,BF3-Et2O催化剂，会产生主要异构体为N-3取代，或N1/N3-双取代的副产物。添加B(C6F5)3可以降低三甲基硅乙酸酯用量，使两个催化剂都可以采用低催化用量时混合使用时，顺利发生缩合，当B(C6F5)3用量为原料N4-胞嘧啶0.5当量以上时，反应收率有降低趋势。专利技术的有益效果：1、设计路线新颖，工艺不用经过N4-保护胞嘧啶的硅醚化步骤，简化生产操作节约了生产成本。2、取消了四氯化锡，减少了固废、液废的生产，减少了环保成本。3、和传统工艺比，工艺操作简单、收率放大过程中稳定，避免了硅醚化过程。具体实施例：实施例1在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入N4-乙酰基胞嘧啶(80g，0.52mol)，二氯乙烷300mL，加入三甲基硅乙酸酯(10.3g，0.078mol)，反应液降温至0-10℃，缓慢滴加B(C6F5)3(8.0g，0.0156mol)溶液,控制温度在0-20℃，滴加完毕，升温至45-55℃，继续保温反应，HPLC检测至原料基本消失，降温缓慢加入饱和碳酸氢钠中和，分液，溶剂萃取，有机相合并，干燥浓缩至得到酰基保护胞苷3油状物直接投入下一步反应。将上一步的油状物分散于甲醇中，在通入氨气(60g，3.5mol)，10-40℃反应，HPLC检测脱保护完全，蒸干反应液，加入甲醇后降温析出胞苷，用95％的乙醇进行精制得到纯度99％以上胞苷102g，HPLC：99.8％，收率80％。实施例2在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入N4-乙酰基胞嘧啶(80g，0.52mol)，二氯乙烷300mL，加入三甲基硅乙酸酯(6.9g，0.052mol)，反应液降温至0-10℃，缓慢滴加B(C6F5)3(8.0g，0.0156mol)溶液,控制温度在0-20℃，滴加完毕，升温至45-55℃，继续保温反应，HPLC检测至原料基本消失，降温缓慢加入饱和碳酸氢钠中和，分液，溶剂萃取，有机相合并，干燥浓缩至得到酰基保护胞苷3油状物直接投入下一步反应。将上一步的油状物分散于500mL甲醇中，在通入氨气(60g，3.5mol)，30℃反应，HPLC检测脱保护完全，蒸干反应液，加入甲醇后降温析出胞苷，用95％的乙醇进行精制得到纯度99％以上胞苷90g，HPLC：99.9％，收率71％。实施例3在带有搅拌器和温度计500mL三口瓶中，加入N4-乙酰基胞嘧啶(80g，0.52mol)，氯仿300mL，加入三甲基硅乙酸酯(10.3g，0.078mol)，反应液降温至0-10℃，缓慢滴加B(C6F5)3(8.0g，0.0156mol)溶液,控制温度在0-20℃，滴加完毕，升温至45-55℃，继续保温反应，HPLC检测至原料基本消失，降温缓慢加入饱和碳酸氢钠中和，分液，溶剂萃取，有机相合并，干燥浓缩至得到酰基保护胞苷3油状物直接投入下一步反应。将上一步的油状物分散于500mL甲醇中，在通入氨气(60g，3.5mol)，30℃反应，HPLC检测脱保护完全，蒸干反应液，加入甲醇后降温析出胞苷，用95％的乙醇进行精制得到纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：采用N4‑酰基胞嘧啶1与四乙酰核糖2在三甲基硅乙酸酯和B(C6F5)3催化下缩合得到酰基保护胞苷3，其反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：采用N4-酰基胞嘧啶1与四乙酰核糖2在三甲基硅乙酸酯和B(C6F5)3催化下缩合得到酰基保护胞苷3，其反应方程式如下：2.根据权利要求1所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于，还包括：酰基保护胞苷3经过酸性条件或碱性条件脱保护后得到胞苷。3.根据权利要求2所述合成胞嘧啶核苷的方法，其特征在于：所述酸性条件为无水氯化氢或乙酰氯加入醇溶液中；碱性条件为氨甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨西宁，李涛，卫涛，邵春喜，靳海燕，张赛楠，
申请(专利权)人：新乡拓新药业股份有限公司，新乡制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41