一种高纯度生育酚琥珀酸酯盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，特别是涉及一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法。本发明专利技术提供一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，包括：将dl‑α‑生育酚在贵金属催化剂存在的条件下进行氢化，将氢化所得产物与琥珀酸酐在碱存在的条件下进行酯化反应制备获得生育酚琥珀酸酯中间体；将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐。本发明专利技术所提供的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法能够有效提升目标产品的纯度，并能够有效降低单一杂质的含量，所制备获得的钙盐产品纯度可达到99.9%以上。

Preparation method of high purity tocopherol succinate salt

The invention relates to the field of organic synthesis, in particular to a preparation method of tocopherol succinate salt. The invention provides a preparation method of tocopherol succinate salt, which comprises: hydrogenating dl_a tocopherol in the presence of noble metal catalyst, esterifying the product of hydrogenation with succinic anhydride in the presence of alkali to prepare tocopherol succinate intermediate; and preparing tocopherol succinic acid in the presence of alkali; Ester intermediates form salts. The preparation method of tocopherol succinate salt provided by the invention can effectively improve the purity of the target product, and can effectively reduce the content of a single impurity. The purity of the calcium salt product prepared by the method can reach over 99.9%.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度生育酚琥珀酸酯盐的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，特别是涉及一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法。
技术介绍
生育酚琥珀酸酯钙盐目前的应用非常广发，具有以下突出的效果：1.促进VA、脂肪的吸收作用，改善肌体营养供给、增强肌肉细胞对营养的吸收利用等生物特性。2.能有效延缓衰老，同时由于其对核酸代谢的促进作用，能有效消除体内氧自由基，保持各个器官旺盛的机能，发挥延缓衰老，益寿延年作用。3.对VE缺乏引起肌肉萎缩，心血管疾病，不育和流产等症有预防及治疗作用。4.天然VE对更年期障碍，植物神经失调及高胆固醇有非常好的效果，又可预防贫血，有效捍卫生命。然而研究发现市面上的产品纯度不高，有几个主要杂质非常难纯化出去。如CN1182132和CN1199966公开的方法均不能得到纯度高于99.9％的产品。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，用于解决现有技术中的问题。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种生育酚琥珀酸酯盐(式I)的制备方法，包括：将dl-α-生育酚(式II化合物)在贵金属催化剂存在的条件下进行氢化，将氢化所得产物与琥珀酸酐在碱存在的条件下进行酯化反应制备获得生育酚琥珀酸酯中间体(式III化合物)；将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐，即得所述生育酚琥珀酸酯盐，反应方程式如下：本申请所提供的制备方法中，dl-α-生育酚的氢化可以在氢气气氛下进行，氢气气氛的压力可以为0.2-0.4MPa。本申请所提供的制备方法中，dl-α-生育酚的氢化的反应温度可以为15-55℃。本申请所提供的制备方法中，dl-α-生育酚的氢化可以在溶剂存在的条件下进行，dl-α-生育酚的氢化中所使用的溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、烃类、醚类溶剂中的一种或多种的组合。dl-α-生育酚的氢化中，醇类溶剂可以是例如甲醇、乙醇，异丙醇等，酯类溶剂可以是例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等，烃类溶剂可以是例如正己烷、环己烷等，醚类溶剂可以是例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等。本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的贵金属催化剂用于dl-α-生育酚的氢化，dl-α-生育酚的氢化中贵金属催化剂可以选自钯碳、雷尼镍、铂碳中的一种或多种的组合，催化剂的用量通常是催化量的，例如可以是反应底物(例如，dl-α-生育酚)质量的0.05wt％-10wt％。本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对dl-α-生育酚的氢化所得产物进行后处理，例如，dl-α-生育酚的氢化的后处理可以包括：将所得产物固液分离，液相浓缩获得氢化所得产物。本申请所提供的制备方法中，按摩尔量计琥珀酸酐的用量相对于氢化所得产物通常是基本等量或者过量的，氢化所得产物与琥珀酸酐的摩尔比可以为1：0.8-2.0。本申请所提供的制备方法中，所述酯化反应的反应温度为25-100℃。本申请所提供的制备方法中，所述酯化反应可以在溶剂存在的条件下进行，酯化反应中所使用的溶剂可以选自芳香烃类溶剂、烷烃类溶剂等中的一种或多种的组合。酯化反应中所使用的芳香烃类溶剂可以是例如甲苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等，烷烃类溶剂可以是例如正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷等。本申请所提供的制备方法中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种的组合。本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对酯化反应所得产物进行后处理，例如，所述酯化反应的后处理可以包括：将所得产物固液分离，有机相酸洗和/或水洗、脱溶，重结晶。本领域技术人员可选择合适的溶剂对产物进行重结晶，例如，可以使用醇类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、腈类溶剂等进行重结晶，重结晶过程中所使用的醇类溶剂可以是例如甲醇、乙醇，异丙醇等，酯类溶剂可以是例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等，烃类溶剂可以是例如正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷等，腈类溶剂可以是例如乙腈、丙腈、戊腈等。本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的盐与生育酚琥珀酸酯中间体成盐。所述生育酚琥珀酸酯盐可以是生育酚琥珀酸酯钙盐，将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐具体可以为：将所述生育酚琥珀酸酯中间体与钙盐形成生育酚琥珀酸酯钙盐，所述钙盐优选为氧化钙、甲酸钙、醋酸钙、氢氧化钙、琥珀酸钙等中的一种或多种的组合。本申请所提供的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法中，还可以包括：将三甲基氢醌(式IV化合物)和异植物醇(式V化合物)在催化剂存在的条件下进行关环制备获得dl-α-生育酚(式II化合物)，反应方程式如下：本申请所提供的制备方法中，按摩尔量计三甲基氢醌的用量相对于异植物醇可以是基本等量或者过量的，三甲基氢醌和异植物醇的摩尔比可以为1.05-2.0。本申请所提供的制备方法中，所述关环反应的反应温度可以为50℃-150℃。本申请所提供的制备方法中，所述关环反应可以在溶剂存在的条件下进行，关环反应中所使用的溶剂选自酯类溶剂等溶剂，关环反应中所使用的酯类溶剂可以为乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等。本申请所提供的制备方法中，关环反应中的催化剂可以是路易斯酸，优选选自氯化锌、氯化铁、三氯化铝、三氯化锑等中的一种或多种的组合。本申请所提供的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对关环处理所得产物进行后处理，例如，所述关环反应的后处理可以包括：加水萃取，有机相酸洗，浓缩。本申请所提供的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法中，还可以包括：将法尼基丙酮(式VI化合物)氢化，氢化所得产物(六氢法尼基丙酮，式VII化合物)与格式试剂加成反应制备获得异植物醇(式V化合物)，反应方程式如下：本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化可以在氢气气氛下进行，氢气气氛的压力为0.2-5MPa。本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化的反应温度可以为10-100℃。本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化在溶剂存在的条件下进行，法尼基丙酮的氢化中所使用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂等中的一种或多种的组合，所述醇类溶剂可以是例如甲醇、乙醇、异丙醇等，所述醚类溶剂可以是例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，所述酯类溶剂可以是例如乙酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯等。本申请所提供的制备方法中，法尼基丙酮的氢化在催化剂存在的条件下进行，本领域技术人员可选择合适的贵金属催化剂用于法尼基丙酮的氢化，法尼基丙酮的氢化中催化剂可以选自钯碳、雷尼镍、铂碳等中的一种或多种的组合，催化剂的用量通常是催化量的，例如，可以是反应底物(例如，法尼基丙酮)的0.05wt％-10wt％。本申请所提供的制备方法中，加成反应可以在气体保护的条件下进行，优选可以通过氮气和/或惰性气体提供气体保护，所述惰性气体可以是例如氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等。本申请所提供的制备方法中，加成反应的反应温度可以为10-50℃。本申请所提供的制备方法中，所述格式试剂选自卤代乙烯格式试剂，例如可以是由金属镁所构成的格式试剂，再例如构成格式试剂的卤代元素可以是氯、溴等，所述格式试剂优选为氯乙烯基镁格氏试剂。本申请所提供的制备方法中，格式试剂的使用量相对于法尼基丙酮氢化所得产物通常是基本等量或者过量的，法尼基丙酮氢化所得产物与格式试剂的摩尔比可以为0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，包括：将dl‑α‑生育酚在贵金属催化剂存在的条件下进行氢化，将氢化所得产物与琥珀酸酐在碱存在的条件下进行酯化反应制备获得生育酚琥珀酸酯中间体；将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐。

【技术特征摘要】
1.一种生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，包括：将dl-α-生育酚在贵金属催化剂存在的条件下进行氢化，将氢化所得产物与琥珀酸酐在碱存在的条件下进行酯化反应制备获得生育酚琥珀酸酯中间体；将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐。2.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：A1)dl-α-生育酚的氢化在氢气气氛下进行，氢气气氛的压力为0.2-0.4MPa；A2)dl-α-生育酚的氢化的反应温度为15-55℃；A3)dl-α-生育酚的氢化在溶剂存在的条件下进行，dl-α-生育酚的氢化中所使用的溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、烃类、醚类溶剂中的一种或多种的组合；A4)dl-α-生育酚的氢化中贵金属催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂碳中的一种或多种的组合；A5)dl-α-生育酚的氢化的后处理包括：将所得产物固液分离，液相浓缩获得氢化所得产物。3.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：B1)氢化所得产物与琥珀酸酐的摩尔比为1：0.8-2.0；B2)所述酯化反应的反应温度为25-100℃；B3)所述酯化反应在溶剂存在的条件下进行，酯化反应中所使用的溶剂选自芳香烃类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或多种的组合；B4)所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种的组合；B5)所述酯化反应的后处理包括：将所得产物固液分离，有机相酸洗和/或水洗、脱溶，重结晶。4.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，所述生育酚琥珀酸酯盐为生育酚琥珀酸酯钙盐；和/或，将所述生育酚琥珀酸酯中间体成盐具体为：将所述生育酚琥珀酸酯中间体与钙盐形成生育酚琥珀酸酯钙盐，所述钙盐优选为氧化钙、甲酸钙、醋酸钙、氢氧化钙、琥珀酸钙中的一种或多种的组合。5.如权利要求1所述的生育酚琥珀酸酯盐的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：何其中，罗光顺，黄浩，
申请(专利权)人：上海优合生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31