二氢雷公藤红素在制备预防或治疗血液肿瘤疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及二氢雷公藤红素(Dihydrocelastrol,式I)在制备预防或治疗血液肿瘤疾病的药物中的用途。本发明专利技术提供的二氢雷公藤红素除了具有明显的预防和治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等肿瘤的效果外，较之雷公藤红素，二氢雷公藤红素的毒副作用大大降低，具有较好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
二氢雷公藤红素在制备预防或治疗血液肿瘤疾病的药物中的用途
本专利技术涉及二氢雷公藤红素的医药用途，具体涉及二氢雷公藤红素(Dihydrocelastrol)、其药学上可接受的盐或药物组合物在制备预防和/或治疗血液肿瘤疾病的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发/难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。淋巴瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国常见恶性肿瘤中占第8位，并且近年来它的发病率仍在逐渐增加。新的化疗方案、单克隆抗体、细胞免疫治疗等治疗方式已经显著改善了淋巴瘤患者的生存。特别是利妥昔单抗的出现，淋巴瘤的治疗有了突破性的进展，尤其是对CD20阳性的B细胞淋巴瘤，有效率更高，缓解时间更长，显著改善预后。但是，淋巴瘤患者出现复发或耐药的比例仍然很高。因此仍需进一步研发新药，以提高淋巴瘤的治疗效果与治愈率。虽然化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发、呕吐、快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。雷公藤红素是从中药雷公藤中提取分离得到的一类天然产物，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等多种药理作用，但是同时存在毒副作用大，剂量窗口窄的问题，从而阻碍其进一步的临床应用。二氢雷公藤红素是从雷公藤红素结构改造得到的化合物，未有文献报道其用于血液肿瘤的治疗。
技术实现思路
本专利技术提供了二氢雷公藤红素(Dihydrocelastrol)、其可药用盐或药物组合物，用于预防或治疗血液肿瘤疾病，包括骨髓瘤或淋巴瘤等。本专利技术的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供二氢雷公藤红素的制药新用途。本专利技术的第二个目的是，提供一种用于治疗血液肿瘤疾病的药物组合物。本专利技术的第三个目的是，提供如上所述药物组合物的用途。为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：二氢雷公藤红素在制备预防和/或治疗血液肿瘤疾病的药物中的应用，所述二氢雷公藤红素的结构式如式I所示；二氢雷公藤红素在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用，所述二氢雷公藤红素的结构式如式I所示。二氢雷公藤红素在制备预防和/或治疗淋巴瘤的药物中的应用，所述二氢雷公藤红素的结构式如式I所示。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种用于治疗血液肿瘤疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的二氢雷公藤红素及组蛋白脱乙酰酶抑制剂Panobinostat。为实现上述第三个目的，本专利技术采取的技术方案是：二氢雷公藤红素与组蛋白脱乙酰酶抑制剂Panobinostat药物联用，用于制备预防或治疗血液肿瘤疾病的药物。二氢雷公藤红素与组蛋白脱乙酰酶抑制剂Panobinostat药物联用，用于制备预防或治疗多发性骨髓瘤的药物。进一步，所述二氢雷公藤红素以药学上可接受的盐形式存在。进一步，所述二氢雷公藤红素以前药形式存在，所述前药形式包括酯化、乙酰化等药学上可接受的形式。进一步，所述二氢雷公藤红素可以单独使用或者以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含治疗有效量的二氢雷公藤红素、其药学上可接受的盐或它的前药，以及药学上的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。进一步，所述二氢雷公藤红素可以单独使用或者作为活性成分与其他常规的辅料混合使用。本专利技术优点在于：本专利技术提供了二氢雷公藤红素用于制备预防或治疗血液肿瘤疾病的药物，本专利技术提供的二氢雷公藤红素除了具有明显的预防和治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等肿瘤的效果外，较之雷公藤红素，二氢雷公藤红素的毒副作用大大降低，具有较好的临床应用前景。附图说明附图1为DHCE化学式。附图2为DHCE体外细胞实验结果：48小时的DHCE作用可以抑制骨髓瘤细胞株H929、8226、OCI-MY5、ARP-1及万珂耐药骨髓瘤细胞株H929R的增殖。随着DHCE药物浓度的增加，抑制率显著升高。附图3为DHCE体外细胞实验结果：DHCE对骨髓瘤细胞ARP-1和H929细胞的抑制作用呈现时间依赖性。随着作用时间的延长，DHCE的抑制作用增强。附图4为IL-6对DHCE作用影响实验，结果证明：IL-6不影响DHCE对骨髓瘤细胞的抑制作用，DHCE仍然可以在高浓度的IL-6中起到对骨髓瘤细胞的抑制作用。附图5为流式细胞术凋亡实验，结果证明：DHCE对骨髓瘤细胞株ARP-1和H929可以起到促凋亡的作用。并且48小时的药物作用比24小时作用效果明显，说明随着时间的延长，DHCE的效果增强。附图6为WesternBlot实验，实验证明DHCE在引起骨髓瘤细胞凋亡的过程中，可以导致凋亡蛋白caspase-3、caspase-8、caspase-9和PARP蛋白的活化，说明DHCE是可以通过同时激活内源性和外源性caspase通路引起凋亡的。附图7为Caspase抑制剂z-VAD-FMK在逆转DHCE所引起的凋亡作用实验，结果显示：caspase抑制剂z-VAD-FMK可以减少DHCE引起的细胞凋亡，证明DHCE所诱发的细胞凋亡是通过caspase途径的。附图8为细胞周期实验，结果证明：DHCE可以引起骨髓瘤细胞发生细胞周期阻滞，经过DHCE处理的骨髓瘤细胞，细胞周期停滞于G0/G1期。附图9为周期蛋白的westernblot，结果显示DHCE可以下调细胞周期蛋白cyclinD1、CDK4/CDK6的表达，从而引起细胞的G0/G1期周期阻滞。附图10为DHCE信号通路的研究，结果显示：DHCE可以下调STAT3和ERK蛋白的磷酸化，下调IL-6的表达，从而对骨髓瘤细胞的ERK和STAT3/IL-6信号通路达到抑制的作用。附图11为二氢雷公藤红素体内抑制裸鼠移植骨髓瘤生长结果。附图12为二氢雷公藤红素与组蛋白脱乙酰酶抑制剂Panobinostat药物联用对骨髓瘤细胞的抑制活性。附图13为DHCE体外细胞实验结果，显示DHCE对于淋巴瘤细胞株OCI-LY8、NUDUL-1均具有抑制作用。在OCI-LY8细胞中的IC50为0.42μM,在NUDUL-1细胞中的IC50为0.47μM。附图14为流式细胞术凋亡实验：DHCE对淋巴瘤细胞株OCI-LY8和NUDUL-1均本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.二氢雷公藤红素在制备预防和/或治疗血液肿瘤疾病的药物中的应用，所述二氢雷公藤红素的结构式如式I所示；

【技术特征摘要】
1.二氢雷公藤红素在制备预防和/或治疗血液肿瘤疾病的药物中的应用，所述二氢雷公藤红素的结构式如式I所示；2.二氢雷公藤红素在制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用，所述二氢雷公藤红素的结构式如式I所示。3.二氢雷公藤红素在制备预防和/或治疗淋巴瘤的药物中的应用，所述二氢雷公藤红素的结构式如式I所示。4.一种用于治疗血液肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的二氢雷公藤红素及组蛋白脱乙酰酶抑制剂Panobinostat。5.二氢雷公藤红素与组蛋白脱乙酰酶抑制剂Panobinostat药物联用，用于制备预防或治疗血液肿瘤疾病的药物。6.二氢雷...

【专利技术属性】
技术研发人员：施菊妹，朱维良，胡亮凝，李波，张勇，陶怡，徐志建，
申请(专利权)人：上海市第十人民医院，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31