本申请公开了一种注射用氟尿嘧啶及其制备方法。所述方法包括如下步骤：取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到第一混合溶液，将混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；取泊洛沙姆和氯化钠溶于乙醇和水的混合溶剂中，得到第三混合溶液，将第三混合溶液加入到圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；取去离子水用NaOH调节pH至7.8‑8得到碱性溶液，取5‑氟尿嘧啶和吐温20溶于碱性溶液中得到第二混合溶液，将第二混合溶液加入到圆底容器中，在40‑50℃下超声30‑40min，得到囊泡溶液；将囊泡溶液分装后冻干处理，得到所述注射用氟尿嘧啶。
【技术实现步骤摘要】
一种注射用氟尿嘧啶及其制备方法
本申请涉及一种注射用氟尿嘧啶及其制备方法，属于医药领域。
技术介绍
氟脲嘧啶又称5-氟脲嘧啶(5-Fu)，为嘧啶类抗代谢药，是目前临床上常用的一种化疗药物，对增殖期各期均有作用，能阻止胸腺嘧啶的形成，抑制DNA的生物合成，从而抑制癌细胞的生长。临床用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、肠癌、肝癌等。对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有效。氟脲嘧啶在体内先转变为5-氟-2-脱氧脲嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脲嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，从而影响DNA的生物合成。同时，它能掺入RNA，通过阻断脲嘧啶及乳清酸掺入RNA，达到直接抑制RNA的合成。氟脲嘧啶口服吸收不完全，生物利用度较低，而在次快速推注氟脲嘧啶后，血浆可达相当高的水平，但代谢快，血浆t1/2约10～20min，传统的给药方式药代学难以预测，使得在给药过程中药物浓度骤然升高而使药物具有潜在的毒性且需频繁给药。为提高药物的生物利用度，避免或减轻不良反应，最大提高药物的临床疗效，国内外很多学者开展了该药的新剂型研究工作。目前开发了氟脲嘧啶的囊泡剂型，然而在将囊泡制备成冻干粉时，由于囊泡的特殊结构，很难得到符合要求的冻干粉针剂，且所得到的冻干粉稳定性差，不利于临床的安全给药。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供了一种注射用氟尿嘧啶的制备方法。根据本申请所述的注射用氟尿嘧啶的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：(1)按照质量比1：(2-3)取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到第一混合溶液，将第一混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(2)取去离子水用NaOH调节pH至7.8-8得到碱性溶液，按照质量比1：(700-900)取5-氟尿嘧啶和吐温20溶于碱性溶液中得到第二混合溶液，将第二混合溶液加入到步骤(1)的圆底容器中，在40-50℃下超声30-40min，得到囊泡溶液；其中5-氟尿嘧啶和胆固醇半琥珀酸酯的质量比为1：(500-700)；(3)将步骤(2)得到的囊泡溶液分装后冻干处理，得到所述注射用氟尿嘧啶。根据本申请的一些具体实施方案，其中，所述方法包括如下步骤：(1)按照质量比1：(2-3)取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到第一混合溶液，将混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(2)按照质量比1：(1.5-2)取泊洛沙姆和氯化钠溶于乙醇和水的混合溶剂中，得到第三混合溶液，将第三混合溶液加入到步骤(1)的圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(3)取去离子水用NaOH调节pH至7.8-8得到碱性溶液，按照质量比1：(700-900)取5-氟尿嘧啶和吐温20溶于碱性溶液中得到第二混合溶液，将第二混合溶液加入到步骤(2)的圆底容器中，在40-50℃下超声30-40min，得到囊泡溶液；其中5-氟尿嘧啶和胆固醇半琥珀酸酯的质量比为1：(500-700)；5-氟尿嘧啶和泊洛沙姆的质量比为1：(700-800)；(4)将步骤(3)得到的囊泡溶液分装后冻干处理，得到所述注射用氟尿嘧啶。本申请的胆固醇半琥珀酸酯(胆固醇琥珀酸单酯)、司盘80、吐温20和泊洛沙姆可以为任意市售产品。根据本申请的一些具体实施方案，其中，所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1：(3-4)。根据本申请的一些具体实施方案，其中，所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的总质量为胆固醇半琥珀酸酯和司盘80总质量的20-25倍。根据本申请的一些具体实施方案，其中，所述碱性溶液的质量为5-氟尿嘧啶和吐温20总质量的25-30倍。根据本申请的一些具体实施方案，其中，乙醇和水的混合溶剂中，乙醇和水的质量比为1：(2-3)。根据本申请的一些具体实施方案，其中，乙醇和水的混合溶剂的总质量为泊洛沙姆和氯化钠总质量的8-10倍。根据本申请的一些具体实施方案，其中，所述冻干处理包括：预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-40℃～-50℃左右，保温4～5小时，箱内真空度为8～10pa；一次干燥阶段：以每小时14℃～16℃将搁板温度缓慢升至-8℃～-5℃，保温4～5小时；再在1-2小时内匀速降温至-15℃～-25℃，保温2～3小时；二次干燥阶段：以每小时5℃～10℃将搁板温度升至0℃～5℃，再以每小时10℃～15℃将搁板温度升至28℃～32℃，继续保温4～5小时。本申请的超声可以为本领域常规的生产用超声设备，譬如可以是频率在30-50kHz，功率300-700W的超声溶解设备。根据本申请的另一个方面，提供了所述制备方法制备得到的注射用氟尿嘧啶。本申请能产生的有益效果包括：1)本申请所提供的注射用氟尿嘧啶，具有更好的外观形态，溶解性能优良，稳定性更佳；2)本申请所提供的注射用氟尿嘧啶，具有良好的溶出率。附图说明图1为实施例1-3的溶出曲线。具体实施方式下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。实施例1(1)按照质量比1：2.5取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，二氯甲烷和乙醇的体积比为1：3，二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的总质量为胆固醇半琥珀酸酯和司盘80总质量的23倍，得到第一混合溶液，将混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(2)按照质量比1：1.5取泊洛沙姆和氯化钠溶于乙醇和水的混合溶剂中，乙醇和水的质量比为1：2，乙醇和水的混合溶剂的总质量为泊洛沙姆和氯化钠总质量的9倍，得到第三混合溶液，将第三混合溶液加入到步骤(1)的圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(3)取去离子水用NaOH调节pH至7.8-8得到碱性溶液，按照质量比1：800取5-氟尿嘧啶(5g)和吐温20溶于碱性溶液中得到第二混合溶液，碱性溶液的质量为5-氟尿嘧啶和吐温20总质量的27倍，将第二混合溶液加入到步骤(2)的圆底容器中，在45℃下超声35min，得到囊泡溶液；其中5-氟尿嘧啶和胆固醇半琥珀酸酯的质量比为1：600；5-氟尿嘧啶和泊洛沙姆的质量比为1：750；(4)将步骤(3)得到的囊泡溶液分装后冻干处理，得到所述注射用氟尿嘧啶；其中囊泡溶液的包封率为57.8％；所述冻干处理包括：预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-40℃～-50℃左右，保温4小时，箱内真空度为9pa；一次干燥阶段：以每小时15℃将搁板温度缓慢升至-7℃，保温4小时；再在1小时内匀速降温至-20℃，保温2小时；二次干燥阶段：以每小时8℃将搁板温度升至3℃，再以每小时13℃将搁板温度升至30℃，继续保温4小时。实施例2(1)按照质量比1：2取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，二氯甲烷和乙醇的体积比为1：3，二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的总质量为胆固醇半琥珀酸酯和司盘80总质量的23倍，得到第一混合溶液，将混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(2)按照质量比1：1.7取泊洛沙姆和氯化钠溶于乙醇和水的混合溶剂中，乙醇和水的质量比为1：3，乙醇和水的混合溶剂的总质量为泊洛沙姆和氯化钠总质量的8倍，得到第三混合溶液，将第三混合溶液加入到步骤(1)的圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(3)取去离子水用NaOH调节pH至7.8-8得到碱性溶液，按照质量比1：700取本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种注射用氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)按照质量比1：(2‑3)取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到第一混合溶液，将第一混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(2)取去离子水用NaOH调节pH至7.8‑8得到碱性溶液，按照质量比1：(700‑900)取5‑氟尿嘧啶和吐温20溶于碱性溶液中得到第二混合溶液，将第二混合溶液加入到步骤(1)的圆底容器中，在40‑50℃下超声30‑40min，得到囊泡溶液；其中5‑氟尿嘧啶和胆固醇半琥珀酸酯的质量比为1：(500‑700)；(3)将步骤(2)得到的囊泡溶液分装后冻干处理，得到所述注射用氟尿嘧啶。
【技术特征摘要】
1.一种注射用氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)按照质量比1：(2-3)取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到第一混合溶液，将第一混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(2)取去离子水用NaOH调节pH至7.8-8得到碱性溶液，按照质量比1：(700-900)取5-氟尿嘧啶和吐温20溶于碱性溶液中得到第二混合溶液，将第二混合溶液加入到步骤(1)的圆底容器中，在40-50℃下超声30-40min，得到囊泡溶液；其中5-氟尿嘧啶和胆固醇半琥珀酸酯的质量比为1：(500-700)；(3)将步骤(2)得到的囊泡溶液分装后冻干处理，得到所述注射用氟尿嘧啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)按照质量比1：(2-3)取胆固醇半琥珀酸酯和司盘80溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到第一混合溶液，将混合溶液置于圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(2)按照质量比1：(1.5-2)取泊洛沙姆和氯化钠溶于乙醇和水的混合溶剂中，得到第三混合溶液，将第三混合溶液加入到步骤(1)的圆底容器中，并将溶剂旋转蒸干成膜；(3)取去离子水用NaOH调节pH至7.8-8得到碱性溶液，按照质量比1：(700-900)取5-氟尿嘧啶和吐温20溶于碱性溶液中得到第二混合溶液，将第二混合溶液加入到步骤(2)的圆底容器中，在40-50℃下超声30-40min，得到囊泡溶液；其中5-氟尿嘧啶和胆固醇半琥珀酸酯的质量比为1：...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡春梅，蔡玉梅，姚荷云，陈国华，韩强，李洪水，王雁飞，
申请(专利权)人：德州志道医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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