口服结肠靶向的递送系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术公开了一种口服结肠靶向的递送系统，包括：菌群敏感层，其包含多糖类物质，并包覆于活性成分外面；pH敏感层，其包含任何在pH≥7条件下溶解的高分子材料组合物，并包覆于所述菌群敏感层外面。本发明专利技术还公开了该递送系统的制备方法和应用。本发明专利技术口服结肠靶向的递送系统，结合pH敏感及菌群敏感机制，通过采用双层保护有效提高了活性成分在结肠部位的选择性溶解释放，增强了治疗或诊断效果，应用前景广阔。

Oral colon targeting delivery system and its preparation method and Application

The present invention discloses an oral colon targeting delivery system comprising a flora sensitive layer containing polysaccharides and coated with active ingredients; a pH sensitive layer comprising any polymer material composition dissolved at pH greater than or equal to 7 and coated outside the flora sensitive layer. The invention also discloses the preparation method and application of the delivery system. The oral colon targeting delivery system of the invention, combined with pH sensitive and bacterial group sensitive mechanism, effectively improves the selective dissolution and release of active ingredients in the colon by adopting double-layer protection, enhances the therapeutic or diagnostic effect, and has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服结肠靶向的递送系统及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种新型口服结肠靶向的递送系统及其制备方法和应用，该递送系统可获得理想的结肠选择性靶向，对结肠类疾病的诊断和治疗具有很好的应用价值。
技术介绍
目前，结肠类疾病，比如：结肠癌、炎症型肠炎正在威胁着人类的健康。2015年的癌症致死率统计结果显示：世界结直肠癌的发病人数是102万，发病率高居所有致死癌症的第三位。而其中中国患者17.7万，排所有国家第四位。而炎症型肠炎发病率的分布统计显示，在西方国家有较高的发病率，在我们中国发病人口随着环境的变化及生活习惯的改变日趋增涨，并且其发病率正在全球范围内以惊人的速度逐年上升。这将给全人类的健康带来巨大的威胁，因此能设计出相关的方式治疗，将会有巨大的意义。目前针对结肠部位疾病的治疗主要是单一pH依赖型结肠靶向给药系统、时间依赖型结肠靶向给药系统或菌群/酶触发型结肠靶向给药系统三种给药系统，详述如下:(1)PH依赖的靶向给药系统是一类比较常见的靶向给药系统，它通过利用结肠部位pH值高于小肠的特点，采用一定pH敏感型聚合物作为包衣包裹药物，使包衣在结肠部位的pH条件下溶解并大量释放药物。如：丙烯酸树脂共聚物、邻苯二甲醋酸纤维素等，其中S100为基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，在pH≥7时溶解，使药物在胃部得到保护，免受酸性环境破坏，直到到达肠道才释放其有效成分。(2)时间依赖型结肠靶向给药系统指生物材料的溶胀性产生的时间差，在胃肠道进行更长时间的活动后释放药物，以达到肠道靶向的目的。时滞的调控主要通过颗粒大小、涂层的厚度及渗透性到达结肠部位，但此系统受个体差异、食物种类、进食时间、病理状态等因素影响较大。(3)菌群/酶触发型结肠靶向给药系统是利用结肠部位较胃和小肠，菌群浓度急剧上升，这些菌群可以分泌许多特异的还原酶和水解酶，如β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等，而偶氮聚合物和多糖等材料，可被结肠特异的酶所降解，以此设计菌群触发型结肠靶向制剂。如壳聚糖为天然多糖，其中的1,4糖苷键使其在胃和小肠中不能降解和吸收，却可在结肠处所特有细菌产生的酶的作用下降解，靶向性强，并且安全、稳定、无毒及可生物降解，故其是一类良好的结肠靶向给药系统的载体材料。但是胃肠道环境复杂，pH变化范围广，胃肠道长度不一，存在个体差异，当前报道的口服结肠递送系统存在的缺点是：单一的pH依赖或时间依赖型递送结肠药物由于个体差异不能保证完全到达结肠部位，通常在小肠中下端就提前将药物释放，使药物提前吸收或分解，导致到达结肠部位剂量较少，从而需要给予较高的初始剂量或者重复给药，造成严重的全身副作用。而单一的菌群敏感性机制所用材料多为含偶氮结构化合物及多糖类，含偶氮结构化合物结肠靶向较显著，但偶氮类小分子化合物是一种强致癌物质，而多糖类材料由于吸水性好，极易吸水溶胀，提前将药物释放。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种口服结肠靶向的递送系统，该递送系统结合pH敏感及菌群敏感机制，通过采用双层保护有效增强了结肠部位的选择性溶解释放，增强了治疗或诊断成像效果，同时降低了毒副作用。此外，还需要提供一种上述口服结肠靶向的递送系统的制备方法及应用。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种口服结肠靶向的递送系统，包括：菌群敏感层，其包含多糖类物质，并包覆于活性成分外面；pH敏感层，其包含任何在pH≥7条件下溶解的高分子材料组合物，并包覆于所述菌群敏感层外面。所述多糖类物质包括β-环糊精衍生物、和/或植物提取物及其衍生物。所述pH敏感层的高分子材料组合物包含以下重量百分比的组分：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物10％～43％、增塑剂5％～36％、滑石粉5％～22％。在本专利技术中，术语“包覆”包括用于固体载体的包衣及封套了流体和/或固体的胶囊或微型胶囊。在本专利技术中，术语“活性成分”是指对疾病的诊断和/或治疗有用的任何化合物或生物材料。本专利技术的递送系统，外层是pH敏感层材料，由于其只在pH≥7时溶解，可抵制胃及小肠中上端的酸性环境；中层的菌群敏感材料，其只能被结肠部位特有的菌群触发而溶解，能有效增强该递送系统对结肠部位的选择性递送能力；内层为活性成分，包括药物或诊断试剂，其中药物包括抗体药物、蛋白药物、基因药物、纳米药物、小分子药物等；诊断试剂包括造影剂、影像探针等用于炎性肠病或结肠癌诊断的影像试剂。优选的，所述药物为靶向纳米粒剂型。采用靶向纳米粒的药物，通过纳米粒表面修饰的靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入胞内，实现安全有效的靶向性药物治疗。更优选的，所述靶向纳米粒为CD-98抗体修饰的PLGA-PEG纳米粒。本专利技术CD-98抗体修饰的靶向纳米粒，可以特异性识别和富集在结肠炎性部位，并长效停留、缓慢释放药物，延长了药物作用时间，提高了药物的治疗效果，从而有效克服了弥散型结肠炎治疗时，由于小分子药物到达结肠部位后很快随食糜或粪便蠕动带出体外，致使药物不能在炎症部位停留起不到治疗效果的技术问题。本专利技术的菌群敏感层材料β-环糊精衍生物，优选为环氧氯丙烷交联的β-环糊精聚合物。该菌群敏感层材料也可选用天然植物提取物，如芹菜提取物、魔芋胶、或果胶等，也可选用这些天然植物提取物的衍生物。本专利技术的菌群敏感层材料还可选用β-环糊精衍生物和植物提取物及其衍生物的混合物。本专利技术pH敏感层材料中的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为1：2。本专利技术pH敏感层材料中的增塑剂可以选自甲基或乙基酯类、有机酸脂肪酯类或无机酸酯类(如乳酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、戊二酸或磷酸)，或选自一元醇、二元醇、三元醇或多元醇的乙酸酯类或脂肪酯类。具体可选自甘油二乙酸酯(二乙酸甘油酯)、甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)、或柠檬酸三乙酯，以及这些产品的任何混合物。增塑剂优选为柠檬酸三乙酯。本专利技术口服结肠靶向的递送系统可以制成任意剂型，包括胶囊、微囊、片剂、丸剂、或颗粒剂。所述胶囊剂型的口服结肠靶向递送系统的制备方法，包括以下步骤：将多糖类物质溶解在有机溶剂中，吸取适量该溶液加到胶囊壳内，在45～65℃的温度下干燥5～15小时，然后冷却至室温，得菌群敏感层；将pH≥7条件下溶解的高分子材料组合物混合制成pH敏感层的包衣液，喷涂在所述含菌群敏感层胶囊壳的外面，干燥后即得pH和菌群双敏感的口服结肠靶向的递送系统。在本专利技术的另一方面，还提供了上述口服结肠靶向的递送系统在制备治疗结肠疾病的药物中的应用。在本专利技术的另一方面，还提供了上述口服结肠靶向的递送系统在制备诊断结肠疾病的试剂中的应用。在本专利技术的另一方面，还提供了上述口服结肠靶向的递送系统在制备诊断和治疗结肠疾病的药物中的应用。在本专利技术的另一方面，还提供了上述口服结肠靶向的递送系统在制备口服结肠吸收的药物中的应用。所述结肠疾病包括结肠癌、炎症型结肠炎、阿米巴肠病、或肠结核。本专利技术的口服结肠靶向的递送系统，结合pH敏感及菌群敏感机制，通过采用双层保护有效增强了结肠部位的选择性溶解释放，使内层的药物达到结肠部位才释放出，减少了给药次数，降低了毒副作用，实现了更好本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服结肠靶向的递送系统，包括：菌群敏感层，其包含多糖类物质，并包覆于活性成分外面；pH敏感层，其包含任何在pH≥7条件下溶解的高分子材料组合物，并包覆于所述菌群敏感层外面。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种口服结肠靶向的递送系统，包括：菌群敏感层，其包含多糖类物质，并包覆于活性成分外面；pH敏感层，其包含任何在pH≥7条件下溶解的高分子材料组合物，并包覆于所述菌群敏感层外面。2.根据权利要求1所述的口服结肠靶向的递送系统，其特征在于，所述多糖类物质包括β-环糊精衍生物、和/或植物提取物及其衍生物。3.根据权利要求1所述的口服结肠靶向的递送系统，其特征在于，所述pH敏感层的高分子材料组合物包含以下重量百分比的组分：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物10％～43％、增塑剂5％～36％、滑石粉5％～22％。4.根据权利要求1所述的口服结肠靶向的递送系统，其特征在于，所述递送系统的剂型包括胶囊、微囊、片剂、丸剂、或颗粒剂。5.根据权利要求1所述的口服结肠靶向的递送系统，其特征在于，所述活性成分包括药物和/或诊断试剂。6.根据权利要求5所述的口服结肠靶向的递送系统，其特征在于，所述药物包括蛋白药物、抗体药物、基因药物、化学药物、或纳米药物。7.根据权利要求5所述的口服结肠靶向的递送系统，其特征在于，所述诊断试剂包括影像试剂。8.根据权利要求5所述的口服结肠靶向的递送系统，其特征在于，所述药物为靶向纳米粒剂型。9.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖泽宇，陆蕾，陈高贤，蔺淼，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海,31