本发明专利技术涉及苯丁酸氮芥‑多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的制备方法。先合成2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酸，再以合成2‑(2‑羟基乙基)二硫基)乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酸乙酯，再合成((2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酰基)氧基)乙基)‑4‑(4‑(双(2‑氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯，再合成苯丁酸氮芥‑多巴胺缀合物，最后合成苯丁酸氮芥‑聚多巴胺前药纳米粒子。本发明专利技术为制备苯丁酸氮芥‑多巴胺缀合物前药以及苯丁酸氮芥‑聚多巴胺前药纳米粒子提供了一种简单而有效的途径，为获得具有近红外光吸收性、还原响应性、光热治疗与化疗一体化的高分子药物载体提供了实验平台。
【技术实现步骤摘要】
苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成及前药纳米粒子的制备
本专利技术涉及化工
，尤其是涉及一种苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成及其苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法。
技术介绍
新一代具有多重刺激响应性和良好生物相容性的聚合物前药纳米粒子在癌症治疗领域有着广泛的应用。通过pH值、温度、氧化还原和光等刺激可以调控抗癌药物的释放行为，同时聚合物-药物缀合物纳米粒子可以通过靶向作用富集到肿瘤组织，降低化疗药物对健康组织的副作用，提高化疗的疗效。另一方面，光热治疗是一种低创伤、高疗效的癌症治疗方法，并且通过将光热治疗和化疗药物联用，可以进一步提高癌症治疗的效果。例如，聚多巴胺在近红外区有强烈的吸收，可以有效的把近红外光转换成热量杀死癌细胞，用于癌症光热治疗剂。但是，聚合物前药及其纳米药物体系不仅缺乏光热转换特性，并且往往不能完全杀死和根除肿瘤。经过对现有技术的检索，YanliZhao等人在题目<ResponsiveProdrugSelf-AssembledVesiclesforTargetedChemotherapyinCombinationwithIntracellularImaging>(响应性前药自组装囊泡用于细胞内荧光成像和靶向化疗)论文中(HongzhongChen,HuijunPhoebeTham,ChungYenAng,QiuyuQu,LingzhiZhao,PengyaoXing,LinyiBai,SiYuTan,YanliZhao,*ACSAppl.Mater.Interfaces2016,8,24319-24324)报道了关于苯丁酸氮芥前药及其自组装囊泡的性能研究。而且，上述自组装囊泡的治疗研究只局限于单一的化疗体系，并没有化疗与光热疗一体化的协同性能研究，难于在临床中转化和应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服已有技术的缺陷，提供了一种苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成方法及其苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子的制备方法。本专利技术把聚合物前药苯丁酸氮芥与近红外吸收性聚多巴胺相结合，设计合成了一类新型的苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物，制备了具有光热治疗和化疗一体化特性的苯丁酸氮芥-聚多巴胺前药纳米粒子，为用于肿瘤的协同治疗体系提供了一种简单而有效的途径。本专利技术反应条件温和，设计合理，操作简便。本专利技术为构建具有近红外吸收性、还原响应性、化疗与光热疗一体化的高分子药物载体提供了实验平台，在癌症治疗领域具有重要的应用前景。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：本专利技术第一方面：提供苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成方法，包括以下步骤：步骤一，3,4-二羟基苯基丙酸与三氯化磷反应，制备2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；步骤二，2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶反应，再加入2-羟乙基二硫化物反应，得到2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯；步骤三，苯丁酸氮芥、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶反应，再加入2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯，进行反应，得到((2-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酰基)氧基)乙基)-4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯；步骤四，((2-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酰基)氧基)乙基)-4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯与三氟乙酸反应，得到苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物分子。在本专利技术的一个实施方式中，步骤一的具体方法为：3,4-二羟基苯基丙酸的丙酮溶液，慢慢滴加三氯化磷，反应后，旋转蒸发，以水和乙醚的混合物进行萃取，取有机层，旋转蒸发，得到白色固体2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤一时，3,4-二羟基苯基丙酸的质量(mg)一般是三氯化磷的体积(μL)的2-3倍，优选为2.61倍。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤一时，3,4-二羟基苯基丙酸与三氯化磷反应的条件为：0℃反应6小时。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤一时，按mg与mL单位计，3,4-二羟基苯基丙酸的质量选择是丙酮的体积优选是50倍。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤一时，水和乙醚的混合物中，水和乙醚的体积比为任意比例，不限定具体比例。在本专利技术的一个实施方式中，步骤二的具体方法为：由步骤一得到的2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，反应后，慢慢滴加2-羟乙基二硫化物的二氯甲烷溶液，反应后，以二氯甲烷与甲醇混合液为淋洗液过柱分离提纯，旋转蒸发，干燥，得到浅黄色固体2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤二时，2-羟乙基二硫化物、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔用量分别选择为2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸摩尔用量的1.2倍。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤二时，2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，进行反应的条件为：常温反应4小时。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤二时，滴加2-羟乙基二硫化物的二氯甲烷溶液后反应条件是：室温反应48小时。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤二时，二氯甲烷与甲醇混合液中，二氯甲烷与甲醇体积比50:1。在本专利技术的一个实施方式中，步骤三的具体方法为：苯丁酸氮芥，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，反应后，慢慢滴加由步骤二得到的2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应，以二氯甲烷为淋洗液过柱分离提纯，旋转蒸发，得到浅黄色固体((2-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酰基)氧基)乙基)-4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤三时，2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶的摩尔用量分别为苯丁酸氮芥摩尔用量的1.2倍。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤三时，苯丁酸氮芥，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，进行反应的条件为：常温反应4小时。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤三时，滴加2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯的二氯甲烷溶液后反应条件是：室温反应48小时。在本专利技术的一个实施方式中，步骤四的具体方法为：由步骤三得到的((2-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酰基)氧基)乙基)-4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯的二氯甲烷溶液，慢慢滴入三氟乙酸，反应，旋转蒸发，干燥，得到浅黄色固体苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物分子。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤四时，二氯甲烷的体积用量一般为三氟乙酸体积用量的1.67倍。在本专利技术的一个实施方式中，进行步骤本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.苯丁酸氮芥‑多巴胺缀合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，3,4‑二羟基苯基丙酸与三氯化磷反应，制备2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酸；步骤二，2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酸、二环己基碳二亚胺、4‑二甲氨基吡啶反应，再加入2‑羟乙基二硫化物反应，得到2‑(2‑羟基乙基)二硫基)乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酸乙酯；步骤三，苯丁酸氮芥、二环己基碳二亚胺、4‑二甲氨基吡啶反应，再加入2‑(2‑羟基乙基)二硫基)乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酸乙酯，进行反应，得到((2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酰基)氧基)乙基)‑4‑(4‑(双(2‑氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯；步骤四，((2‑(2,2‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑丙酰基)氧基)乙基)‑4‑(4‑(双(2‑氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯与三氟乙酸反应，得到苯丁酸氮芥‑多巴胺缀合物分子。
【技术特征摘要】
1.苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，3,4-二羟基苯基丙酸与三氯化磷反应，制备2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸；步骤二，2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶反应，再加入2-羟乙基二硫化物反应，得到2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯；步骤三，苯丁酸氮芥、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶反应，再加入2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸乙酯，进行反应，得到((2-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酰基)氧基)乙基)-4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯；步骤四，((2-(2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酰基)氧基)乙基)-4-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯与三氟乙酸反应，得到苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物分子。2.根据权利要求1所述苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成方法，其特征在于，步骤一的具体方法为：3,4-二羟基苯基丙酸的丙酮溶液，滴加三氯化磷，反应后，旋转蒸发，以水和乙醚的混合物进行萃取，取有机层，旋转蒸发，得到白色固体2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸。3.根据权利要求1所述苯丁酸氮芥-多巴胺缀合物的合成方法，其特征在于，步骤二的具体方法为：由步骤一得到的2,2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-丙酸，二环己基碳二亚胺，4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，反应后，滴加2-羟乙基二硫化物的二氯甲烷溶液，反应后，以二氯甲烷与甲醇混合液为淋洗液过柱分离提纯，旋转蒸发，干燥，得到浅黄色固体2-(2-羟基乙基)二硫基)乙基-2,2-二甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：杜畅，董常明，张蓉，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31
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