使用白介素因子-37治疗特发性肺纤维化制造技术

本发明专利技术的一个方面是提供一种用于治疗特发性肺纤维化的药物，包含白介素因子‑37作为活性成分。同时提供白介素因子‑37在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的用途。所述药物是用于局部给药的，其给药方法是在气管镜指导下，使用生理盐水反复冲洗肺，从而改善肺的通气性，改善患者的生存质量。在给予最后一次生理盐水时，给予细胞因子白介素因子‑37，从而实现局部给药。

【技术实现步骤摘要】
使用白介素因子-37治疗特发性肺纤维化
本专利技术涉及药物领域，特别是白介素因子-37在治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
技术介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，该种疾病以慢性非实质损害和纤维化为特征，发病机制尚不十分清楚。目前认为IPF起源于肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复，进而导致瘢痕形成以及肺结构破坏。IPF的发病可分为三期：(1)前驱期：环境因素(吸烟、感染、胃食管反流物等)及遗传因素(SFTPC基因突变等)共同作用，引起反复的肺泡上皮损伤及异常的损伤修复反应；(2)起始期：部分上皮细胞发生内质网应激，使得部分肺泡上皮凋亡、分泌大量致纤维化因子，包括血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子13(TGF-13)家族等，上述因子可以诱发上皮细胞发生上皮间充质转化，也可以招募纤维细胞到肺部，并促进成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化，形成成纤维细胞灶；(3)进展期：上述间充质细胞分泌大量异常基质蛋白(主要是胶原蛋白沉积)，使得肺组织重构和瘢痕化，最终形成肺纤维化。IPF的主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，最终导致肺脏结构和功能的严重破坏，其病理主要表现为早期弥漫性肺泡炎及后期大量间质细胞增生、基质胶原进行性聚集以致取代正常的肺组织结构，严重影响肺的通气和换气功能，最终导致呼吸功能衰竭而死亡。IPF是一种慢性、致死性的疾病，5年生存率通常仅为20％。目前IPF有效的治疗药物只有吡非尼酮和尼达尼布。然而，吡非尼酮有肝功能损害、晕眩以及光过敏等副作用，尼达尼布则可使患者出现肝酶升高、腹泻等不良反应，影响了临床广泛应用。目前缺乏有效治疗手段，特发性肺纤维化的五年生存率低于大多数肿瘤。目前对于特发性肺纤维化的治疗，唯一有效的治疗方案是肺移植，经济成本高，肺原极端有限。目前临床上的治疗主要是使用激素类药物缓解症状，或者使用肺灌洗等物理疗法缓解症状。因此，有必要开发对于肺纤维化、尤其是IPF副作用较低的新型治疗药物。白介素因子-37是新发现的免疫抑制因子，白介素因子-37基因在胸腺，睾丸及子宫中表达，在单核细胞及树突细胞中白介素因子-37亦可通过ToIL样受体家族的配体，及炎性因子IL-1β,TNF诱导而产生。白介素因子-37前体蛋白合成后存在于细胞胞浆内，在炎症的刺激下，其前体通过caspase-1切除N端前肽而成为成熟的白介素因子-37蛋白，成熟的白介素因子-37蛋白易位进入细胞核作为转录因子抑制炎性细胞因子的产生，或者直接释放至胞外作为配体发挥抑炎作用。白介素因子-37也可作为转录子调控基因的表达。白介素因子-37具有五种剪接变体，其中最长的白介素因子-37b含有6个外显子中的5个。目前，针对白介素因子-37b的抗炎作用已有一些研究，白介素因子-37b在体外可以抑制系统红斑狼疮、银屑病、甲亢、视神经脊椎炎、系统性硬化以及强直性脊柱炎中炎性细胞因子IL-1β、TNFα、IL-6、IL-17等的产生，在动物模型的实验中也进一步证明白介素因子-37在皮炎，DSS-肠炎，肥胖诱导的炎症中起到治疗作用。但是，在现有的文献中还未见白介素因子-37可以用于治疗特发性肺纤维化的报道。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是提供一种用于治疗特发性肺纤维化的药物，包含白介素因子-37作为活性成分。在本专利技术的另一个方面，提供白介素因子-37在治疗特发性肺纤维化中的用途。在本专利技术的另一个方面，提供白介素因子-37在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的用途。在本专利技术一个优选的方面，所述药物是用于局部给药的。对于影像学诊断为特发性肺纤维化的患者，肺灌洗已经是目前临床使用的治疗手段之一，方法就是在气管镜指导下，使用生理盐水反复冲洗肺，从而改善肺的通气性，改善患者的生存质量。在给予最后一次生理盐水时，给予细胞因子白介素因子-37，从而实现局部给药。在本专利技术人进行的初步研究中，我们证实了白介素因子-37可以通过阻断已知的促纤维化通路，从而从根本上逆转或终止纤维化进程。本专利技术所述的药物，以白介素因子-37为单一活性成分或作为活性成分之一，当其作为活性成分之一时，可选与其他有效于肺纤维化的活性成分，如吡非尼酮等共同构成药物的活性成分，以期获得理想的协同效应。应当理解的是，所述药物优选是以白介素因子-37局部给药，其他活性成分通过口服或注射等常规的给药途径给药。除活性成分外，本专利技术所述的药物一般还包含生理盐水。在优选的实施方案中，生理盐水的浓度是0.9％。在本专利技术的药物组合物中，白介素因子-37通常以剂量单位配制。每剂量单位含有0.001至5毫克白介素因子-37，每日给予1次或多次。特定情况下也可以采用较高或较低剂量，每个患者的适用剂量由医生根据给药模式，以及该患者的年龄、体重、疾病状况和反应来最终决定。本专利技术提供的白介素因子-37的新用途具有以下优点：(1)本专利技术提供了白介素因子-37的新用途，用于局部给药，避免了系统性给药影响整体的免疫系统的副作用；(2)本专利技术所提供的白介素因子-37用于治疗肺纤维化的效果显著，无毒副作用。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本专利技术，并不用来限制本专利技术的保护范围。实验例1：白介素因子-37对博莱霉素引起的小鼠肺纤维化的影响1、实验动物：健康雄性C57BL/6小鼠60只，体重18-20g。2、实验试剂及仪器：白介素因子-37、博莱霉素、甲基强的松、生理盐水、戊巴比妥钠、乙酰甲胆碱、多聚甲醛溶液(4％)，均为市购产品；flexiVent系统，购自美国健康医疗仪器国际公司；光学显微镜，购自日本Olympus公司；3、药物的配制将白介素因子-37加入到0.9％的生理盐水中，制成重量百分比为0.01％的混悬液。4、实验分组及实验方法购入的小鼠在IVC系统中适应性饲养，环境温度20.1-23.1℃，湿度40-50％，按12小时光照、12小时无光照交替，自由进食和饮水。饲养一周后随机平均分成5组，每组12只，分别为空白组、模型组、空白乳剂组、白介素因子-37组、甲基强的松组。实验前禁食过夜，按100mg/kg的剂量腹腔注射戊巴比妥钠麻醉。按如下方法造模：沿颈正中线切开皮肤，钝性分离暴露气管，22-号套管针穿刺，空白组注入50μL生理盐水，模型组、空白组、白介素因子-37组和甲基强的松组分别注入50μL含博莱霉素的生理盐水溶液，博莱霉素的剂量按4mg/kg×体重计算，随后所有分组注入100μL空气，以确保液体足以分布至远端气道，拔出套管针并缝合切口。造模24h后，各分组按如下方式连续给药21天，除白介素因子-37组外，给药方式为腹腔注射，每日一次：(1)空白组：按100ml/kg×体重的剂量注射生理盐水；(2)模型组：按100ml/kg×体重的剂量注射生理盐水；(3)空白冲洗组：按200ml/kg×体重的剂量用生理盐水冲洗；(4)白介素因子-37组：按0.01mg/kg×体重的剂量灌入白介素因子-37的生理盐水液冲洗；(5)甲基强的松组：按10mg/kg×体重的剂量注射甲基强的松。5、待测样本制备5.1、按100mg/kg×体重的剂量腹腔注射戊巴比妥钠深度麻醉小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗特发性肺纤维化的药物，包含白介素因子‑37作为活性成分。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗特发性肺纤维化的药物，包含白介素因子-37作为活性成分。2.白介素因子-37在治疗特发性肺纤维化中的用途。3.白介素因子-37在制备治疗特发性肺纤维化的药物中的用途。4.权利要求1-3的药物，其特征在于用于局部给药。5.权利要求1-3的药物，其给药方式是在气管镜指导下，使用生理盐水反复冲洗肺...

【专利技术属性】
技术研发人员：李冬，崔巍巍，闫东梅，朱迅，刘娅，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22