甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法技术

本发明专利技术提供了一种甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法，属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用技术领域。该类抗菌剂以溴烷基5,5‑二甲基海因Ⅱ、盐酸二甲胺为原料，经不同化学合成路线制得氯胺前体化合物Ⅳ1/Ⅳ2，之后再与过量次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得抗菌剂化合物Ⅰ1/Ⅰ2。本发明专利技术抗菌剂将氯胺基团与甜菜碱内盐基团整合在一个分子中，以期在改善氯胺化合物亲水性的同时，实现不同结构甜菜碱结构单元与氯胺基团协同杀菌作用。以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为模式菌株，抗菌测试结果表明羧酸内盐型氯胺抗菌剂的杀菌活性显著优于先前报导的季铵盐型氯胺抗菌剂，而分子量相当的磺酸内盐型氯胺抗菌剂其抗菌活性略逊于季铵盐型氯胺抗菌剂。

【技术实现步骤摘要】
甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法
本专利技术属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用
，具体涉及到磺酸甜菜碱型氯胺抗菌剂和羧酸甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成。
技术介绍
近年来，致病微生物引发的传染病传播事件频发，严重威胁着人们的健康和生活质量。为有效抑制细菌的传播和扩散，开发新型抗菌剂已成为当今非常迫切的一项研究任务。抗菌剂是一类在特定时间内能有效抑制细菌、真菌等微生物繁殖或杀死微生物的化学物质，其中以氯胺抗菌剂具有快速杀菌、稳定长效和抗菌功能可再生等优点而备受关注，是迄今最理想的高效绿色抗菌剂之一。氯胺一般是指含N-Cl键的有机化合物，通常认为氯胺与菌体接触后氧化态氯迅速氧化/氯化细菌的胞内受体，从而破坏细菌的酶催化体系及代谢进程，并致死细菌微生物。然而氯胺抗菌剂亲水性往往不好，在水相体系中分散性差，这非常不利于其杀菌进程和杀菌效果。鉴于此，本小组将阳离子结构单元引入到氯胺结构中分别制备了季铵盐型氯胺(Adv.HeathcareMater.2012,1,609-620)(CN104968655A)、吡啶盐型氯胺(TetrahedronLetters.2017,58,321-325)(CN104926787A)和季鏻盐型氯胺(RscAdvance.2017,7,13244-13249)(CN104910208A)等复合型氯胺抗菌剂。这些阳离子结构单元在改善氯胺化合物亲水性的同时，也显著提升了氯胺化合物的抗菌效率。可以想象，阳离子型氯胺分子在达到最大杀菌活性时极有可能是在菌体细胞表面最大可能吸附分布的结果，所以其在细胞表面的分布密度对杀菌效率的提升有不可替代的贡献。受启发于阳离子表面活性剂形成胶囊的分子排布模式，当阳离子型氯胺分子最大程度的在菌体细胞表面分布时，阳离子头结构单元之间可能存在较强的电荷斥力。而甜菜碱型表面活性剂的内盐亲水结构之间的电荷斥力则较小，这也是内盐型表面活性剂性能较优的原因之一。所以以内盐型亲水结构单元取代离子型氯胺中的阳离子头结构单元在依旧可以改善了氯胺分子水溶性问题的同时，也有望使其在细菌表面有更大的分子排布密度。而且含有甜菜碱结构系列化合物低毒温和易降解，也有不错抗菌能力(J.Surfact.Deterg.2016,19,813-822)。鉴于此，本项目合成了羧酸甜菜碱型氯胺分子和磺酸甜菜碱型氯胺分子，并初步测试了他们的抗菌活性：羧酸甜菜碱型氯胺分子的抗菌效率优于季铵盐型氯胺分子，而磺酸甜菜碱型氯胺分子的抗菌效率略逊于季铵盐型氯胺分子。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供两类甜菜碱型氯胺抗菌剂及其制备方法，采用化学合成策略将氯胺基团和甜菜碱内盐基团整合在一个分子中，以期得到杀菌活性更高的水溶性复合型氯胺抗菌剂。本专利技术的原料易得，合成方法简单，易分离纯化，有极广的潜在应用前景。本专利技术的技术方案：甜菜碱型氯胺抗菌剂结构通式为(Ⅰ)：式(Ⅰ)中，R选自SO3或CO2；n1和n均选取1～12的整数。甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成方法，以溴烷基5,5-二甲基海因(Ⅱ)(CN104926787A)、盐酸二甲胺为原料，制得化合物(Ⅲ)，之后经不同化学合成路线制得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)和羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ2)，最后与次氯酸叔丁酯在常温条件下反应合成制得相应甜菜碱型氯胺抗菌剂，其结构通式为(Ⅰ)。具体步骤如下：(1)将溴烷基海因化合物(Ⅱ)溶于无水乙醇中，溴烷基海因化合物(Ⅱ)在无水乙醇中的浓度w/v为5～10％；先后加入氢氧化钾和盐酸二甲胺，加热回流12～24h；真空条件下浓缩溶剂，随后加入二氯甲烷和水进行萃取，浓缩有机层得到淡黄色油状液体；之后进行柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，将含有产物的液体浓缩得到化合物(Ⅲ)；其中，溴烷基海因化合物(Ⅱ)、氢氧化钾和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～5:2～5；式(Ⅱ)、(Ⅲ)中，n1选取1～12的整数。(2a)将化合物(Ⅲ)溶于乙腈中，化合物(Ⅲ)在乙腈中的浓度w/v为20～40％；向其中加入二溴烷烃，加热回流12～24h；减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到蓬松状固体；将蓬松状固体溶于水中，蓬松状固体在水中的浓度w/v为5～20％，并向其中加入亚硫酸钠，90℃条件下反应24h；反应停止后降温，浓缩除水后加甲醇溶解，过滤除掉不溶物，滤液在真空条件下浓缩，随后进行柱层析分离，以v/v为1/4～1/1的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集相应组分，再次浓缩得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)；其中，化合物(Ⅲ)与二溴烷烃的摩尔比为1:10；蓬松状固体与亚硫酸钠的摩尔比为1:1～1.3；(2b)将化合物(Ⅲ)溶于乙腈中，化合物(Ⅲ)在乙腈中的浓度w/v为5～10％；向其中加入磺内酯，并在加热条件下回流24h；减压浓缩除去溶剂，得到的粗产物溶于甲醇溶液，在搅拌下加入乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体化合物，即为磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)；磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)中，n2选取3或4；化合物(Ⅲ)与磺内酯的摩尔比为1:1，磺内酯的结构式为(CH2)nOSO2，其中n＝3或4；(2c)将化合物(Ⅲ)溶于v/v为1/1～9/1的水和乙醇的混合体系中，化合物(Ⅲ)在混合体系中的浓度w/v为5～10％；向其中加入卤代羧酸钠，90℃条件下反应8h；反应停止后，真空条件下将溶剂浓缩至一半，搅拌下加入异丙醇，过滤除去不溶性盐，随后将异丙醇减压浓缩除去；之后水相中加入乙酸乙酯萃取直到黄色消失，最后真空条件下浓缩水相得到白色固体，即为羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ2)；化合物(Ⅲ)与卤代羧酸钠的摩尔比为1:1；卤代羧酸钠的结构式为X(CH2)nCOONa，其中X＝Cl或Br；(3)将甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1/Ⅳ2)完全溶解在v/v为4/1的叔丁醇和水的混合体系中，甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1/Ⅳ2)在混合体系中的浓度w/v为10～15％；再加入过量次氯酸叔丁酯，常温条件下避光搅拌24～36h，真空条件下浓缩反应液，即得到甜菜碱型氯胺化合物(Ⅰ1/Ⅰ2)；次氯酸叔丁酯与内盐型氯胺前体化合物的摩尔比是3:1；式(Ⅳ1)、(Ⅳ2)、(Ⅰ1)、(Ⅰ2)中，n1、n2和n4均选取1～12的整数。本专利技术有益效果在于，在氯胺化合物中引入甜菜碱型内盐结构，一则可有效改善整个氯胺化合物的水溶性，二则鉴于内盐型结构单元间相对较小的电荷斥力，可使整个氯胺分子更密集的吸附于菌体细胞表面并高效完成触杀过程；同时甜菜碱内盐结构本身具有一定的抗菌能力，一定程度上可以实现两类杀菌基团的协同杀菌作用，可在制备氯胺复合型抗菌剂的同时也为探索离子型氯胺抗菌剂详实的抗菌机制提供材料基础。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本专利技术的特点，但本专利的保护范围不受实施例限制。实施例1将化合物1(0.82g，3.86mmol)溶于2mL乙腈中，之后加入1,2-二溴乙烷(7.29g，38.6mmol)，加热回流24h。减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以甲醇和二氯甲烷(1/19，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相得到化合物2为蓬松状淡黄色固体(1.06g，68.2％)。1HNMR(500HMz,D2O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甜菜碱型氯胺抗菌剂，其特征在于，所述的甜菜碱型氯胺抗菌剂结构通式如下Ⅰ：

【技术特征摘要】
1.一种甜菜碱型氯胺抗菌剂，其特征在于，所述的甜菜碱型氯胺抗菌剂结构通式如下Ⅰ：式(Ⅰ)中，R选自SO3或CO2；n1和n均选取1～12的整数。2.一种甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成方法，其特征在于，以溴烷基5,5-二甲基海因Ⅱ和盐酸二甲胺为原料，制得化合物Ⅲ；再经不同化学合成路线制得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ1和羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ2；最后与次氯酸叔丁酯在常温条件下，反应合成制得相应甜菜碱型氯胺抗菌剂，其结构通式为Ⅰ；合成路线如下：具体步骤如下：(1)将溴烷基海因化合物Ⅱ溶于无水乙醇中，溴烷基海因化合物Ⅱ在无水乙醇中的浓度w/v为5～10％；先后加入氢氧化钾和盐酸二甲胺，加热回流12～24h；真空条件下浓缩溶剂，随后加入二氯甲烷和水进行萃取，浓缩有机层得到淡黄色油状液体；之后进行柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，将含有产物的液体浓缩得到化合物Ⅲ；其中，溴烷基海因化合物Ⅱ、氢氧化钾和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～5:2～5；式(Ⅱ)、(Ⅲ)中，n1选取1～12的整数；(2a)将化合物Ⅲ溶于乙腈中，化合物Ⅲ在乙腈中的浓度w/v为20～40％；向其中加入二溴烷烃，加热回流12～24h；减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到蓬松状固体；将蓬松状固体溶于水中，蓬松状固体在水中的浓度w/v为5～20％，并向其中加入亚硫酸钠，90℃条件下反应24h；反应停止后降温，浓缩除水后加甲醇溶解，过滤除掉不溶物，滤液在真空条件下浓缩，随后进行柱层析分离，以v/v为1/4～1/1的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集相应...

【专利技术属性】
技术研发人员：李令东，靳亚楠，王翰德，王鹏飞，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21