一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成的技术领域，涉及一种(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法，所述方法包括如下步骤：在碱性环境下投入硼氢化钠，常温滴加叶酸和水的混合物，加热反应生成四氢叶酸；先后滴加甲醛和硼氢化钠水溶液进行反应，反应结束后降温静置一段时间，之后抽滤去除硼盐；滤液中滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到5‑甲基四氢叶酸钙；所得晶体与水混合，加入EDTA和S‑(‑)‑N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷进行拆分反应，反应后降温先后析出R型对映体和S型对映体，得到的S型对映体中继续滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙。本发明专利技术提供的制备方法所生产的(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙产品纯度高，反应稳定，环境友好。

A method for the preparation of a (6S) -5- methylene dihydrofolate

The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and relates to a preparation method of (6S) 5 calcium methyl four hydrofolate. The method comprises the following steps: in alkaline environment, sodium borohydride is put into the alkaline environment, a mixture of folic acid and water is added at normal temperature, and the reaction is heated to form a four hydrofolate of folic acid; and a solution of formaldehyde and sodium borohydride in aqueous solution successively is carried out. After the reaction, the temperature was cooled for a period of time after the reaction, then the boron salt was removed by filtration, and the filtrate was dripped with calcium chloride solution, stirring the crystallization to get 5 calcium methyl 4 hydrochloric acid, and the crystal was mixed with water and added to the separation reaction of EDTA and S N ethyl acetate 2 ammonia methyl pyrrolidine, and the temperature drop successively after the reaction R enantiomers and S enantiomers were produced by adding calcium chloride solution in the S enantiomers, stirring crystallization and extracting (6S) 5 calcium methyl dihydrofolate. The preparation method provided by the invention produces calcium (6S) 5_methyltetrahydrofolatewith high purity, stable reaction and friendly environment.

【技术实现步骤摘要】
一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法
本专利技术属于有机合成的
，涉及一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法。
技术介绍
(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和血叶酸的主要形式，它在人体中不需要经过繁琐的酶促步骤，可以直接参与人体内多种重要的生化反应(如嘌呤和胸腺嘧啶的合成等)。(6S)-5甲基四氢叶酸可用做药和食品添加剂，用作维生素制剂，预防神经管缺陷，治疗抑郁症，治疗巨幼红细胞贫血等，研究表明，(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性，具有巨大的市场前景。由于(6S)-5-甲基四氢叶酸非常不稳定，极易氧化，因此合成高纯度、高稳定性的四氢叶酸具有成本昂贵、收率低等缺点，而四氢叶酸盐具有优异的稳定性，大量实验证明，在特定的碱溶液中可以分离纯化出高纯度、高稳定性的四氢叶酸盐，特别是其钙盐(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。化学合成的5-甲基四氢叶酸主要是通过叶酸经氢化和甲基化获得，通常在5,6位双键加氢时，在6位形成光学活性碳原子，以(6R)-或(6S)-5-甲基四氢叶酸的形式存在。(6S)-5-甲基四氢叶酸现有的工艺路线是以叶酸为原料,经还原、甲基化、拆分等步骤合成而得。现有技术中有多种合成(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的方法，如WO2008031284A1，公开了应用有机碱α-苯乙胺或(+)-α-苯乙胺或(-)-α-苯乙胺的对映体从外消旋体(6R,S)-5-甲基四氢叶酸拆分得到(6S)-5-甲基四氢叶酸，并用碱土金属的氢氧化物特别是氢氧化钙使之成(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐的制备方法。US5457202A公开了以有机碱N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或它的对映体为拆分剂从外消旋体(6R,S)-5-甲基四氢叶酸制备(6S)-5-甲基四氢叶酸及其钙盐的方法。WO2013025203A公开了一种制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法，该方法包括如下步骤：叶酸经硼氢化还原得到四氢叶酸，再用甲醛还原氨化得到N-5-甲基四氢叶酸，然后用N-烷基-D-葡萄糖胺拆分为(6S)-5-甲基四氢叶酸与(6R)-5-甲基四氢叶酸，最后(6S)-5-甲基四氢叶酸再与钙盐成盐得到产物(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。以上专利文献均直接拆分外消旋体(6R,S)-5-甲基四氢叶酸，得到(6S)-5-甲基四氢叶酸，然后再生成(6S)-5-甲基四氢叶酸钙，由于(6S)-5-甲基四氢叶酸的性质极为活泼，因此在拆分时极易产生杂质，很难拆分出高纯度的(6S)-5-甲基四氢叶酸，同时也影响着产品的收率和成本。CN103214487A公开了一种重要医药化工原料(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的合成工艺，将叶酸悬浮在5-7倍量的水中，加入1N-2N碱水溶液，在氮气保护下，加入亚硫酸盐，在60-75℃下保持反应0.5-1.5h，以活性炭脱色，过滤，滤液中加入抗氧化剂，用2N-3N的酸调pH至2.5-3.5，抽滤，水洗固体，真空干燥得四氢叶酸，将四氢叶酸悬浮于5-7倍量的水中，加入35％-40％的甲醛水溶液，氮气保护下维持35-45℃，加入还原剂(45min内加完)，保持反应1-1.5h，反应完后用3N-5N醋酸调pH6-7，加入8％-11％氯化钙溶液，过滤，滤液再加入氯化钙溶液，室温下搅拌，过滤，不溶物脱色后加入5-7倍量的醇溶液中，抽滤，真空干燥得5-甲基四氢叶酸钙，将5-甲基四氢叶酸钙与有机碱混合加入无水醇回流0.3-0.6h，冷却至室温，抽滤，滤饼用醇重结晶，将重结晶过的固体加入水中，用酸调pH至1-2，降温至0-5℃，过滤，水洗至中性，真空干燥得(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。这篇专利中5-甲基四氢叶酸钙在拆分时可能发生解离，影响产品的纯度和收率；另外拆分反应使用有机碱((±)-α-苯乙胺)，整个反应在有机体系中进行，生产成本高，环境污染大。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，这种制备方法成本低，收率高，产品纯度高，反应稳定，环境友好。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，包括如下图所示的步骤：(1)在碱性环境下投入硼氢化钠，常温滴加叶酸和水的混合物，加热反应生成四氢叶酸；(2)在步骤(1)的反应液中先后滴加甲醛和硼氢化钠水溶液进行反应，反应结束后降温静置一段时间，之后抽滤去除硼盐，得到5-甲基四氢叶酸；(3)在步骤(2)的滤液中滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到5-甲基四氢叶酸钙；(4)将步骤(3)中得到的5-甲基四氢叶酸钙与水混合，加入EDTA和S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，加热进行拆分反应，反应后降温先后析出R型对映体和S型对映体，得到的S型对映体中继续滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。本专利技术在碱性条件下用硼氢化钠还原叶酸合成高纯度四氢叶酸(消旋体)，用甲醛对合成的四氢叶酸进行甲基化，再加入氯化钙生成5-甲基四氢叶酸钙(消旋体)，加入EDTA和S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，对5-甲基四氢叶酸钙(消旋体)进行拆分得到(6S)-5-甲基四氢叶酸，最后加入氯化钙成钙盐得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。上述步骤(1)中的碱性环境为25％的氢氧化钠溶液，所述的加热反应温度为80-100℃。上述步骤(2)的反应是在pH为8-10的环境下进行的。上述步骤(2)中的静置温度为0-10℃，静置时间为5-12h。上述步骤(3)和步骤(4)中的搅拌结晶的温度为0-10℃，结晶时间为4-8h。上述步骤(4)中加热反应的温度为70-85℃，析出R型对映体的温度为55-60℃，继续降温析出S型对映体的温度为15-25℃。上述步骤(1)中叶酸与水的质量比为1：3。上述滴加氯化钙溶液成盐的反应是在pH为7.5的环境中进行的，所述步骤(3)中氯化钙溶液的浓度为5-15％，所述步骤(4)中氯化钙溶液的浓度为30-50％。上述溶液pH值的调节溶液为浓盐酸。进一步的，上述步骤还包括：将步骤(4)得到的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙与水混合，加热至回流，抽滤后得到精制后的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙结晶。本专利技术相对于现有技术的改进如下：现有的生产(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的成熟工艺是，以叶酸为原料，经还原、甲基化、拆分、成盐等步骤合成而得，整个工艺总产率较低。本专利技术的工艺以叶酸为原料，经还原、甲基化、氯化钙成盐、拆分、再加氯化钙盐以防止(6S)-5-甲基四氢叶酸钙不稳定而解离，所得产物稳定，纯度高。现有的生产(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的工艺所用的拆分试剂大多为有机碱((±)-α-苯乙胺或者(+)-α-苯乙胺或者(-)-α-苯乙胺)，本专利技术使用水溶性的S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷为拆分剂，避免了使用有机溶剂体系，不仅节约成本，而且减少了环境污染。本专利技术通过对成盐反应的深入研究，使用两种浓度的氯化钙溶液进行成盐反应，步骤(3)中使用低浓度的氯化钙溶液进行成盐反应，可以降低杂质的生成，使生成的5-甲基四氢叶酸钙纯度更高，而步骤(4)中由于拆分反应已经完成，成盐的过程中很难再产生新的杂质了，所以使用高浓度的氯化钙溶液进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)在碱性环境下投入硼氢化钠，常温滴加叶酸和水的混合物，加热进行反应生成四氢叶酸；(2)在步骤(1)的反应液中先后滴加甲醛和硼氢化钠水溶液进行反应，反应结束后静置一段时间，之后抽滤去除硼盐，得到5‑甲基四氢叶酸；(3)在步骤(2)的滤液中滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到5‑甲基四氢叶酸钙；(4)将步骤(3)中得到的5‑甲基四氢叶酸钙与水混合，加入EDTA和S‑(‑)‑N‑乙基‑2‑氨甲基吡咯烷，加热进行拆分反应，反应后降温先后析出R型对映体和S型对映体，得到的S型对映体中继续滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到(6S)‑5‑甲基四氢叶酸钙。

【技术特征摘要】
1.一种(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)在碱性环境下投入硼氢化钠，常温滴加叶酸和水的混合物，加热进行反应生成四氢叶酸；(2)在步骤(1)的反应液中先后滴加甲醛和硼氢化钠水溶液进行反应，反应结束后静置一段时间，之后抽滤去除硼盐，得到5-甲基四氢叶酸；(3)在步骤(2)的滤液中滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到5-甲基四氢叶酸钙；(4)将步骤(3)中得到的5-甲基四氢叶酸钙与水混合，加入EDTA和S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，加热进行拆分反应，反应后降温先后析出R型对映体和S型对映体，得到的S型对映体中继续滴加氯化钙溶液，搅拌结晶，抽滤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸钙。2.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱性环境为25％的氢氧化钠溶液，所述的加热反应温度为80-100℃。3.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应是在pH为8-10的环境下进行的。4.根据权利要求1所述的(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的静置温度为0-10℃，静置时间为...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞正查，张仲景，梁超，刘露，陈敏，王程鹏，陈天松，
申请(专利权)人：浙江圣达生物药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33