一种生物素手性内酯的不对称合成新方法技术

本发明专利技术公开了一种生物素手性内酯的不对称合成新方法，所述的方法以环酸酐为起始原料，经选择性醇解、还原、环合制得手性内酯(3S，6R)‑1,3‑二苄基四氢呋喃并咪唑‑2,4‑二酮。本发明专利技术工艺路线简单，原料廉价易得，所述的碱性催化剂几乎不溶于水，通过简单的萃取实现回收套用，减小生产成本，改善了醇解反应的非对映异构选择性，本发明专利技术的方法操作简便，反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好的优点，有较好的应用价值和经济效益。

A New Asymmetric Synthesis Method of Biotin Chiral Lactone

The invention discloses a new asymmetric synthesis method of biotin chiral lactone. The method uses cyclic anhydride as the starting material, and through selective alcoholysis, reduction and cyclization, chiral lactone (3S, 6R) 1,3 dibenzyl tetrahydrofuran imidazole 2,4 Dione is prepared. The process route of the present invention is simple, the raw material is cheap and easy to obtain, the alkaline catalyst is almost insoluble in water, the recovery and reuse is realized by simple extraction, the production cost is reduced, and the non-enantiomeric selectivity of alcoholysis reaction is improved. The method of the present invention has the advantages of simple operation, mild reaction conditions, simple operation, high yield and good stereoselectivity, and has better application value and good stereoselectivity. Economic performance.

【技术实现步骤摘要】
一种生物素手性内酯的不对称合成新方法(一)
本专利技术涉及一种立体选择性合成通式(I)的生物素手性内酯的方法。(二)技术背景生物素是一种水溶性的含硫B族维生素，广泛存在于动植物和微生物的组织当中，生物素在碳水化合物、蛋白质以及脂肪等代谢方面发挥重要作用，是脂肪代谢及其羧化反应的重要辅酶，是维持动植物正常生长发育不可或缺的重要营养因子，被广泛应用在医药产品、化妆品、食品添加剂、饲料添加剂等领域，有巨大市场需求，因此受到众多合成化学家的研究兴趣。本专利技术所涉及的光学活性内酯(I)是合成生物素的关键中间体，目前对内酯的合成主要分为三种：化学拆分、不对称合成、生物合成。化学拆分法中采用价格昂贵的拆分试剂，拆分过程繁琐，拆分效率低等原因，现工业化生产中已很少采用，而生物合成法的ee值和收率都比较低，有待改进和提升，不宜于工业化大生产。文献(TetrahedronLett.1993,34(7):1167-1170)采用(R)-BINAL-H试剂将内消旋环酸酐直接还原，以76％收率和90％ee值得到手性内酯，但是收率和立体选择性偏低，不宜于工业化生产。2013年，文献(Org.Lett.20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生物素手性内酯的不对称合成新方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：(a)将式II所示的化合物溶于有机溶剂A中，加入式(Ⅵ)所示的手性醇，搅拌均匀后，将式(V)所示的碱性催化剂缓慢滴加其中，控制温度在‑50～80℃，搅拌反应5～20小时，待反应结束后，得到反应液A经抽滤，干燥，得到式III所示的化合物；所述式II所示的化合物与式(V)所示的碱性催化剂、式(Ⅵ)所示的手性醇的物质量之比为1：0.05～0.25：1～2；(b)将步骤(a)得到的式III所示的化合物溶于有机溶剂B中，在0～60℃下，加入还原剂，搅拌反应5～12小时，得到反应液B经后处理得到式IV所示的化合物；所述式II...

【技术特征摘要】
1.一种生物素手性内酯的不对称合成新方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：(a)将式II所示的化合物溶于有机溶剂A中，加入式(Ⅵ)所示的手性醇，搅拌均匀后，将式(V)所示的碱性催化剂缓慢滴加其中，控制温度在-50～80℃，搅拌反应5～20小时，待反应结束后，得到反应液A经抽滤，干燥，得到式III所示的化合物；所述式II所示的化合物与式(V)所示的碱性催化剂、式(Ⅵ)所示的手性醇的物质量之比为1：0.05～0.25：1～2；(b)将步骤(a)得到的式III所示的化合物溶于有机溶剂B中，在0～60℃下，加入还原剂，搅拌反应5～12小时，得到反应液B经后处理得到式IV所示的化合物；所述式III所示的化合物与还原试剂的物质的量之比为1：1.0～4.0；所述的还原剂为硼氢化合物；(c)向步骤(b)所得式IV所示的化合物IV中加入酸，在20～120℃反应1～5小时，待反应结束后，得到反应液C冷至室温，抽滤、干燥，得到式I所示的化合物；所述式IV所示的化合物与酸的物质量之比为1：1.0～4.0；式(V)中：n为单元基团的个数，n取0～4；所述的R2、R3、R4或R5各自独立为C1-C12烷基或苯基。式(Ⅵ)中，两个R6相同，为式(VIIa)或(VIIb)的残基：所述式(VIIa)或(VIIb)中：R7是氢、氟、氯、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述的有机溶剂A为苯、甲苯、二甲苯、异丙苯、苯甲醚、氯苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，刘洪涛，郑广，庞正查，梁超，杨柳阳，
申请(专利权)人：浙江圣达生物药业股份有限公司，浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33