促进肝再生的方法技术

本发明专利技术涉及通过使用具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐加速、促进或增加受试者中肝再生或增加肝脏质量的方法，并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、和n是如本文中所述的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促进肝再生的方法
技术介绍
肝衰竭发生在许多慢性和急性临床病症中，包括药物诱导的肝脏毒性、病毒感染、血管损伤、自身免疫性疾病和外伤。此外，患有遗传性代谢缺陷的患者可能有发生肝衰竭的风险。由于这些临床病症而发生的肝衰竭的症状包括例如急性肝炎、慢性肝炎或肝硬化。慢性肝病的标志是随着时间的推移，肝组织的逐渐破坏。几种肝病属于这一类，包括肝硬化和纤维化，后者通常是肝硬化的前兆。慢性丙型肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝炎是慢性肝病的两个主要病因。一旦肝脏已经出现肝硬化或纤维化，通常认为它是不可逆的。常规治疗目前集中于预防肝脏中的肝硬化的任何进一步进展，并减轻肝硬化可能引起的并发症。在更严重的肝硬化阶段，唯一已知的治疗是肝移植。在急性肝病中，肝脏受伤后能够再生。如果疾病进展超过了肝脏再生新细胞的能力，那么体重的整个新陈代谢就会受到严重影响。肝功能丧失可能导致代谢不稳定，连同基本身体机能的破坏(即能量供应、酸碱平衡和体温调节)。在巨大肝损伤后，肝组织失去了其再生和代谢功能，并且肝移植是常用的治疗策略。然而，肝移植的临床应用受到人类肝细胞、肝组织和可以一次安全移植的肝细胞数量的限制。患者在大部分肝切除后恢复术前肝脏质量的能力是熟知的。已知多种介体在体外和体内都是肝丝裂原，但涉及肝再生的确切机制仍有待确定(Michalopoulos等人，Science[科学],1997,276,60-66)。努力促进肝再生的重要问题在于许多治疗剂在体内具有有限的效力。因此，促进足够功能性肝脏质量的再生的药理学治疗的可用性将是一个重大进展，其可以防止许多因肝衰竭而造成的死亡。在临床环境中促进或增加肝细胞增殖的能力有几个重要的应用。通过增加健康肝组织的数量并防止患者在术后期间因由于剩余的功能性肝脏质量不足而引起的肝衰竭的死亡，将允许切除先前无法切除的肝恶性肿瘤。此外，如果天然肝脏能够以在肝衰竭之前恢复足够肝功能的速率诱导再生，那么患有由毒性、代谢性或病毒性病因引起的肝衰竭的患者可以免于死亡或肝移植。尽管正在进行研究工作，仍然需要促进肝再生和修复的改进的方法。需要开发促进肝细胞增殖以治疗由一系列肝毒剂、疾病或病理状态引起的肝损伤的治疗策略。本专利技术解决了此类需求。附图说明图1是一张图表，其描绘了用于计算机断层扫描(CT)和门静脉造影测量以及兔门静脉栓塞(本文中称为“PVE研究兔”)的研究概要或实验方法和时间表。图2是一幅图，其指示PVE研究兔的体重(克)与时间(天)。图3是一幅图，其指示PVE研究兔(n＝11/组)的非栓塞性叶的尾部肝体积(CLV，％)的增加与时间(天)。图4是一幅图，其指示计算机断层扫描体积(CT，mL)与肝重(克)。图5是一幅图，其指示PVE研究兔(n＝11/组)的栓塞性叶的颅内肝叶体积(CrLV，％)水平的降低与时间(天)。图6A是一个条形图，其指示PVE后7天的PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中增殖细胞核抗原(PCNA)的相对表达。图6B是一个条形图，其指示PVE后7天的PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中肝细胞生长因子(HGF)的相对表达。图6C是一个条形图，其指示在PVE后7天PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中叉头盒m1b(Foxm1b)的相对表达。图6D是一个条形图，其指示PVE后7天PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中细胞分裂周期25B(Cdc25b)的相对表达。图6E是一个条形图，其指示PVE后7天PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中胆固醇7α-羟化酶(Cyp7a1)的相对表达。图6F是一个条形图，其指示PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中甾醇12α-羟化酶(Cyp8b1)的相对表达。图6G是一个条形图，其指示PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中有机溶质转运蛋白β(OSTB)的相对表达。图6H是一个条形图，其指示PVE研究兔的肥大性和萎缩性肝部分中小异二聚体配偶体(SHP)的相对表达。图7A是一个条形图，其指示PVE研究兔的回肠中法尼醇X受体(FXR)的相对表达。图7B是一个条形图，其指示PVE研究兔的回肠中小异二聚体配偶体(SHP)的相对表达。图7C是一个条形图，其指示PVE研究兔的回肠中增殖细胞核抗原(PCNA)的相对表达。图7D是一个条形图，其指示PVE研究兔的回肠中有机溶质转运蛋白β(OSTB)的相对表达。图7E是一个条形图，其指示PVE研究兔的回肠中早期生长应答蛋白1(EGR1)的相对表达。图7F是一个条形图，其指示PVE研究兔的回肠中叉头盒m1b(Foxm1b)的相对表达。图7G是一个条形图，其指示PVE研究兔的回肠中细胞分裂周期25b(cdc25b)的相对表达。图8是一张图，其指示PVE研究兔(n＝5/组)中的血清胆汁盐总浓度(μmol/L)与时间(小时和天)。图9是通过CT体积分析确定的与处死时尾部肝叶重量相关的CLV的图。图10显示了所有连续扫描下单只兔子的肝胆闪烁扫描图像。图11A是一个条形图，其显示预处理阶段中的TLV/千克体重的。图11B是一个条形图，其显示PVE后CLV的增加。图11C是一个条形图，其显示PVE后CrLV的减小。图11D是通过肝胆闪烁扫描术而确定的99mTc-甲溴苯宁的总肝摄取的条形图。图11E是一个条形图，其显示从在第-7天基线测量中尾部肝叶对99mTc-甲溴苯宁摄取的份额的增加。图11F显示了在Ki67阳性肝细胞的100倍放大率和量化下Ki67染色的肝部分的图像。图11G是一张图，其显示相对于第-7天的值，体重百分比变化。图12A显示了PVE之前和之后的血浆ALT(丙氨酸转氨酶)水平。图12B显示了PVE之前和之后的血浆AST(天冬氨酸转氨酶)水平。图12C显示了PVE之前和之后的血浆γGT(γ-谷氨酰转移酶)水平。图12D显示了PVE之前和之后的血浆ALP(碱性磷酸酶)水平。图12E显示了尾部肝叶的H&E染色部分的定量评分。图13A-B显示了奥贝胆酸对回肠和肝基因表达的作用。图14显示了循环胆汁盐的水平。图15显示了胆汁盐稳态/增殖相关的转录物水平。图16A-E显示了实质性肝病对部分肝切除术后再生的影响。图17A显示了对照(假手术)和7天具有OCA处理的rBDL后的总肝重(表示为体重的百分比)。图17B显示了对照(假手术)和7天具有OCA处理的rBDL后的总肝重(表示为干重/300g体重)。图17C显示了代表性Ki67染色的肝部分。图17D显示了对Ki67阳性的定量评估。图17E显示了肝脏中增殖相关基因和FXR相关基因的表达水平。图17F显示了回肠中增殖相关基因和FXR相关基因的表达水平。图18显示了肝生长和肝胆损伤参数的相关性分析。图19A显示了健康大鼠(顶线)、胆汁淤积后的大鼠(rBDL，中线)和用奥贝胆酸处理的rBDL大鼠(OCA，底线)的部分(70％)肝切除术(PHx)后的肝再生长。图19B显示了PHx后立即(左)和5天(右)时残余肝脏的干重。图19C显示了PHx后第1天(左)和第5天(右)增殖的肝细胞的数量。图19D显示了各种增殖相关基因和FXR相关基因的肝表达。图20显示了苏木精和伊红(H&E，左)、天狼猩红(PSR，右上)和Ki67染色的肝载玻片的代表性图像。图21显示了OCA通过Bsep介导的胆汁酸对胆汁淤积性损伤的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在患有肝功能降低的受试者中加速、促进或增加肝再生的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有式(A)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.21 US 62/221,3241.一种在患有肝功能降低的受试者中加速、促进或增加肝再生的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有式(A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是氢或C1-C6烷基；R2、R3、R5、和R6各自独立地是氢或羟基；R4是CO2H、C(O)NH(CH2)mSO3H、C(O)NH(CH2)nCO2H、或OSO3H；并且m和n各自独立地是1、2、或3。2.如权利要求1所述的方法，其中R4是CO2H或OSO3H。3.如权利要求1或2所述的方法，其中R1是甲基、乙基或丙基，并且R5和R6各自是氢。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R2是氢，并且R3是羟基。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该化合物是或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该化合物是或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该化合物是一种药学上可接受的盐。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该盐是钠盐或三乙基铵盐。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该受试者具有移植的肝脏。10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该受试者具有切除的肝脏。11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该肝功能降低是外科手术、疾病、病理状态或损伤的结果。12.如权利要求11所述的方法，其中该肝功能降低是外科手术的结果。13.如权利要求12...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·莱昂纳杜斯·玛丽亚·詹森，斯特凡努斯·韦利布罗杜斯·玛丽亚·奥尔德达明克，弗朗西斯库斯·格拉尔杜斯·沙普，伊莎贝尔·安妮·莱克勒罗，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US