皂苷衍生物及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种皂苷衍生物及其药物组合物和应用。该皂苷衍生物的结构如式(I)所示，其中X为C＝O、C＝N‑OH、CH‑OH，Y为C或CH，或X‑Y为CH＝CH；Z为CH2或C＝O；或R2与Y之间通过共价键连接构成酯。该皂苷衍生物保留了较强的抗肿瘤活性，但其溶血毒性大大降低。

Saponins derivatives and their pharmaceutical compositions and Applications

The present invention discloses a saponin derivative and its pharmaceutical composition and application. The structure of the saponins is shown in formula (I), in which X is C = O, C = N, OH, CH OH, Y for C or CH. The saponin derivatives retain strong anti-tumor activity, but their hemolytic toxicity is greatly reduced.

【技术实现步骤摘要】
皂苷衍生物及其药物组合物和应用
本专利技术属于药物学领域，具体地涉及一种皂苷衍生物及其药物组合物和应用。
技术介绍
肿瘤作为人类健康的一大威胁一直受到广泛的关注，寻找新的抗肿瘤药物是全世界药物化学家研究的重点和热点。从天然产物(Naturalproducts)中寻找新的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物发现的主要途径之一。三萜皂苷是由三萜皂苷元与糖、糖醛酸等连接而成的天然产物，苷键类型多为与C-3位或其他位置羟基形成醚苷和与28位羧基形成的酯苷。现代研究发现，来源于100多种植物的至少150种天然三萜皂苷类成分具备潜在的抗肿瘤活性。在众多的具有潜在抗肿瘤活性的三萜皂苷中，α-常春藤皂苷是其中的典型代表。α-常春藤皂苷是存在于多种植物中的一种五环三萜皂苷，3-氧原子上连着一个独特的二糖链，即：3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖。文献报道α-常春藤皂苷在高于3μM时诱导P388细胞凋亡，并产生时间、剂量依赖性。KumaraS.S.报道，以LLC移植BDF1小鼠为模型，以10mg/kg/d的剂量腹腔注射PSA给药，连续给药7天，第8天的抑瘤率是65％，第15天的抑瘤率是71％(Planta.Med.,2001,67:29-32)。但是文献报道，α-常春藤皂苷具有强烈的溶血性，引起50％红细胞溶解的浓度(HD50)是10μM(Bioorg.Med.Chem.2009,17,2002-2008)。我们前期的研究结果与上述文献报道吻合。α-常春藤皂苷虽然在肿瘤动物模型上显示出明确的抗肿瘤活性，但是其强烈的溶血性阻止其在临床上的应用。GauthierC.于2009年撰文指出，“皂苷类化合物对大多数动物，包括人，因溶血诱发的毒性是阻碍其作为临床抗肿瘤剂的主要绊脚石”(Bioorg.Med.Chem.2009,17,2002-2008)。因此，解决皂苷类化合物的溶血性问题显得尤为迫切。截止目前为止，皂苷类化合物导致溶血的机制并不清楚。有学者认为，皂苷与红细胞的细胞膜接触后，与胆甾醇结合形成不溶性的复合物，在细胞膜上形成空洞，增加了细胞膜的通透性，引起红细胞内的血红蛋白外流导致溶血现象。而Winter却认为皂苷与水通道蛋白相互作用，使红细胞内水的转运增加，诱发溶血。但并不是所有的皂苷都具有溶血作用，如以原人参三醇和齐墩果酸为苷元的人参皂苷有显著的溶血作用，而以原人参二醇为苷元的人参皂苷却有抗溶血作用，因此人参总皂苷并不表现出溶血现象。皂苷的溶血活性还和糖链部分有关，单糖链皂苷的溶血作用明显，某些双糖链皂苷无溶血作用，但经过部分水解成为单糖链皂苷后就具有溶血作用。ChwalekM.对19个常春藤二糖苷的溶血性及细胞毒性的研究表明：1)糖链对细胞毒性、溶血性有重要的影响，包括端基碳的构型、糖基取代的位置、糖的种类；2)28-COOH成甲酯后，溶血性增强，细胞毒性下降，可能是甲酯化产物增加了苷元部分的脂溶性，进而改变了皂苷与细胞膜的结合方式；3)28-COOH对细胞毒性有重要影响；4)端基碳的构型为α-L或β-D型(天然构型)，有利于提高皂苷的溶血性、细胞毒性；5)α-L-Rhap-(1→2)-α-L-Arap对于齐墩果酸皂苷或常春藤皂苷的细胞毒性而言是一个优秀的片段(Biochi.Biophy.Acta.2006,1760,1418-1427)。综上所述，苷元与糖链等诸多因素的参与，造成了α-常春藤皂苷的溶血性，而皂苷的表面活性是由皂苷特殊的分子结构决定的；换言之，皂苷的溶血性与皂苷的表面活性之间并无必然联系。因此解决皂苷的溶血性问题并不是一个不可逾越的鸿沟。我们以α-常春藤皂苷为先导物，设计合成多个皂苷衍生物，进行体外的抗肿瘤活性研究，重点关注衍生物的溶血性，本专利旨在提高或保持α-常春藤皂苷抗肿瘤活性的同时消除或大幅降低溶血毒性。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述缺陷，提供一种具有抗肿瘤活性且能够消除或大幅降低溶血性的皂苷衍生物。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：根据本专利技术的第一方面，提供一种皂苷衍生物，该皂苷衍生物为具有结构通式(I)的化合物或其可药用盐，式(I)中，X为C＝O、C＝N-OH、CH-OH，Y为C或CH；或X-Y为CH＝CH；Z为CH2或C＝O；R1为羟基、葡萄糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、木糖基、核糖基、甘露糖基、半乳糖基或果糖基；R2为COR3，R3为羟基、烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或NO供体；或R2与Y之间通过共价键连接构成酯。进一步地，式(I)中，X为C＝O或C＝N-OH，Y为CH，Z为CH2，R2为COR3，R3为羟基、烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或NO供体。具体地，R2为COOH。进一步地，X-Y为CH＝CH，Z为C＝O，R2为COR3，R3为羟基、烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或NO供体。进一步地，X-Y为CH＝CH，Z为CH2，R2为COR3，R3为氨基酸或NO供体。进一步地，上述NO供体为烷氧基硝酸酯。具体地，烷氧基硝酸酯的碳数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。进一步地，上述氨基酸为-NH(CH2)nCOOH或-NH(CH2)mCONH(CH2)pCOOH，其中n为1-8之间的整数，m、p独立地为1-4之间的整数。进一步地，X为C＝O、CH-OH或C＝N-OH，Y为C，R2与Y之间通过共价键连接形成酯。具体地，R2为-COO-。进一步地，皂苷衍生物为如下化合物中的一种或多种的组合：根据本专利技术，所述的结构通式(I)的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(I)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。根据本专利技术的第二方面，提供一种用于如上所述的皂苷衍生物的中间体，该中间体为：根据本专利技术的第三方面，提供一种用于抗肿瘤的药物组合物，该药物组合物包含本专利技术上述的皂苷衍生物。进一步地，皂苷衍生物在所述药物组合物中作为活性成分使用。上述药物组合物的活性成分可以仅包含上述的皂苷衍生物，此时，皂苷衍生物在药物组合物中含量优选为有效量的；或者活性成分还可以为上述皂苷衍生物与其他抗肿瘤活性成分的组合。根据本专利技术的第四方面，提供根据以上所述的皂苷衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相比具有如下优点：与α-常春藤皂苷相比，本专利技术的皂苷衍生物不仅具有较强的抗肿瘤活性，而且溶血毒性大大降低。具体实施方式本专利技术述及的结构通式(I)的化合物可利用本领域常规的化学反应来制备，根据具体的目标化合物结构，可相应设计合成路线。举例如下：流程一，如下合成路线所示：以化合物1或2在极性溶剂中，以乙酸酐为酰化剂，制得化合物3或4，后用重铬酸钾处理得到化合物5或6，后水解得到化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种皂苷衍生物，其特征在于：所述皂苷衍生物为具有结构通式(I)的化合物或其可药用盐，

【技术特征摘要】
1.一种皂苷衍生物，其特征在于：所述皂苷衍生物为具有结构通式(I)的化合物或其可药用盐，式(I)中，X为C＝O、C＝N-OH、CH-OH，Y为C或CH；或X-Y为CH＝CH；Z为CH2或C＝O；R1为羟基、葡萄糖基、鼠李糖基、阿拉伯糖基、木糖基、核糖基、甘露糖基、半乳糖基或果糖基；R2为COR3，其中R3为羟基、烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或NO供体；或R2与Y之间通过共价键连接构成酯。2.根据权利要求1所述的皂苷衍生物，其特征在于：所述式(I)中，X为C＝O或C＝N-OH，Y为CH，Z为CH2，R2为COR3，R3为羟基、烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或NO供体。3.根据权利要求2所述的皂苷衍生物，其特征在于：R2为COOH。4.根据权利要求1所述的皂苷衍生物，其特征在于：X-Y为CH＝CH，Z为C＝O，R2为COR3，其中R3为羟基、烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或NO供体。5.根据权利要求1所述的皂苷衍生物，其特征在于：X-Y为CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈重，段华庆，童晓航，杨世林，
申请(专利权)人：陈重，
类型：发明
国别省市：江苏,32