可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶及其制备方法和应用，该凝胶的特征在于利用温敏性甲壳素衍生物在低温下溶于水体系并引入交联剂或者光引发剂，形成具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液，将其注射入体内后即在生理条件下通过自发的化学交联或者光照射交联形成的可注射高强度水凝胶。该水凝胶的前体材料来源丰富，易制备，所使用的是在水中具有较好溶解性的毒性很低的光引发剂或者交联剂。使用的是温敏性甲壳素衍生物，可在生理条件下原位物理交联成型再在原位进一步化学交联或者光交联制备可注射高强度水凝胶，不需要任何的后处理。此外，该类水凝胶具有可生物降解性，可广泛用于生物医用材料及组织工程技术等领域。

Injectable high temperature thermosensitive chitin based hydrogel and preparation method and application thereof

The invention discloses an injection of high intensity thermosensitive modified chitin based hydrogel and its preparation method and application. The gel is characterized by the use of a thermosensitive chitin derivative to dissolve in a water system at low temperature and introduce a crosslinker or photoinitiator to form an injectable hydrogel precursor solution with good fluidity. Injectable high-strength hydrogels were formed after injection into the body, under physiological conditions, through spontaneous chemical crosslinking or light irradiation crosslinking. The precursor material of the hydrogel is abundant and easy to prepare. It is used as a photoinitiator or a crosslinking agent with low solubility in water. It is used as a thermosensitive chitin derivative. It can be physically crosslinked in situ under physiological conditions and then in situ further chemical crosslinking or light crosslinking can be used to prepare high intensity hydrogels, without any post-processing. In addition, the hydrogel has biodegradability and can be widely used in biomedical materials and tissue engineering technology.

【技术实现步骤摘要】
可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医用材料及组织工程领域，具体涉及一种可注射智能高强度甲壳素基水凝胶产品及其制备方法和应用。
技术介绍
高分子水凝胶是一种具有三维网络结构并吸附大量水分而不溶于水的交联聚合物，由于其接近于细胞外基质，具有良好的亲水性、优良的溶胀性能和生物相容性等，在生物医药及组织工程材料领域具有广泛的应用前景。例如，水凝胶作为医疗器械可用于创面敷料，手术中的粘合、封堵和防渗漏，手术中止血，组织填充，手术后防粘连，或者可均匀包裹细胞、蛋白质、多肽、激素等各种生物活性物质和药物的载体及组织工程材料等生物医用领域。根据水凝胶的凝胶方式，可分为体外凝胶和体内原位凝胶。体内原位凝胶具有可注射性的优点，利用具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液，在生理条件下原位交联形成水凝胶，不仅可用于开放性手术也可用于微创手术甚至避免外科手术只用很细小的针头原位注射，减少对病人的损伤。根据水凝胶的形成原理，可分为化学交联水凝胶和物理交联水凝胶两大类。物理交联主要通过分子间相互作用力(范德华力、疏水相互作用、电荷作用、氢键等)形成，这类凝胶由于形成过程中不涉及化学反应，因而成胶快，应用更简单、更安全。特别是温敏性可注射聚合物水凝胶被广泛研究用于医用目的。这类温敏性凝胶在低温时保持液体，可均匀地包载细胞/药物及无需外科手术植入从而提高患者顺应性，一旦进入体内37℃时，迅速形成凝胶避免细胞和生物活性分子等流失促使损伤部位修复再生，因为温度响应是相对最容易实现和最有效的响应，这类智能水凝胶在生物医药和组织工程材料领域具有诱人的发展前景。但只有物理交联其力学性能较弱，稳定性较差。化学交联或者光交联，可大大提高水凝胶的力学强度和稳定性，并且可以通过控制组分之间的不同比例来调节其强度以满足其不同的使用场景和目的。但化学交联需要时间，并且化学反应活性物质的潜在毒性也限制了化学交联水凝胶在体内的应用。例如Bioglue是一种基于牛白蛋白溶液与戊二醛溶液的体内原位凝胶封合剂，利用牛血清白蛋白的氨基和戊二醛的醛基反应交联，在国外已经获得美国、欧盟、加拿大和澳大利亚等国食品药品管理部门批准，广泛用于心血管和大血管外科渗漏部位机械性地封合；但是，Bioglue残留戊二醛会引起细胞毒性，甚至会引发神经组织变性[中国专利申请公开说明书CN201510960917.0]。如何结合化学交联和物理交联的优点，使用低毒性的交联剂或者光引发剂，对于实际应用非常重要和必要。因为甲壳素及其衍生物具有非常好的生物相容性、生物可降解性和多种生物活性，适合于生物医用材料及组织工程领域的应用。甲壳素与羧基化试剂在氢氧化钠-尿素体系中反应，可制得具有pH敏感性和温敏性的羧基甲壳素[中国专利技术专利申请公开说明书CN201310641249.6],甲壳素与羟丙基化试剂在氢氧化钠-尿素体系中反应，可制得具有温敏性的羟丙基甲壳素[中国专利技术专利申请公开说明书CN201410170871.8],侯春林等报道了温敏性羟丁基壳聚糖[中国专利申请公开说明书CN200810033699.6]和温敏性羟戊基壳聚糖[中国专利申请公开说明书CN201210220246.0]的制备。但是温敏性甲壳素衍生物通过升温物理凝胶制得的材料强度较弱。因此，开发一种安全且具有在生理条件体温下可以先原位物理交联成型，再在原位进一步自发化学交联或者光交联直接原位使用的高强度的新型智能可注射水凝胶在临床治疗上显得尤为迫切。
技术实现思路
针对现有技术中的不足，结合前人工作的基础，本专利技术的目的是提供一种双组份可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶产品及其制备方法和应用。本专利技术利用温敏性改性甲壳素在体内生理条件下快速物理交联成胶，再在原位生理条件下进一步自发化学交联或者光交联，制备可注射高强度智能水凝胶，不需要任何的后处理。采用的交联剂或者光引发剂为水溶性，毒性很低，甲壳素衍生物生物相容性好，体系具有温敏性和可生物降解性，可广泛应用于生物医药领域。一种双组份可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶产品的制备方法，采用下列方法制备得到：(1)制备组分A，其中组分A为可在生理条件下原位自发物理交联的具有温敏性的甲壳素衍生物的溶液；(2)向组分A中引入组分B，其中组分B为在生理条件下可引发组分A发生交联反应的具有生物相容性的亲水性光引发剂或者在生理条件下可与组分A发生交联反应的具有生物相容性的亲水性交联剂，得到具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液；(3)将步骤(2)得到的水凝胶前体溶液置于生理条件下原位自发物理交联成型，并进一步化学交联或者光照射交联形成所述高强度水凝胶。优选地，所述组分A中温敏性改性甲壳素为温敏性羟丁基壳聚糖、温敏性羟戊基壳聚糖、温敏性羧甲基甲壳素、温敏性羟乙基甲壳素、温敏性羟丙基甲壳素、温敏性羟丁基甲壳素中的任一种或者它们的混合物。其中温敏性羟丁基壳聚糖的乙酰度范围为0.01～0.4；温敏性羧甲基甲壳素、温敏性羟乙基甲壳素、温敏性羟丙基甲壳素、温敏性羟丁基甲壳素的乙酰度范围为0.7～0.92；分子量范围为5kDa～1000kDa；优选地，步骤(2)引入的交联剂B组分为含两个或两个以上醛端基改性的聚乙二醇PEG衍生物或其它多醛端基改性的亲水性高分子聚合物或它们的混合物，或者为京尼平或者京尼平的衍生物或它们的混合物。优选地，所述组分A为侧链引入呋喃双键改性的温敏性改性甲壳素的溶液，交联剂B组分为含两个或两个以上马来酰亚胺端基改性的亲水性高分子聚合物。优选地，所述组分A为侧链引入丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯双键改性的温敏性改性甲壳素，B组分为水溶性光引发剂；步骤(3)使用光照射交联形成所述高强度水凝胶。优选地，所述组分A为甲基丙烯酸缩水甘油酯或者甲基丙烯酸酐改性羟丙基甲壳素的温敏性聚合物，组分B为水溶性紫外光引发剂Irgacure2959。优选地，组分A中聚合物的质量分数范围为0.5～20％，所得前体溶液中B组分交联剂或者光引发剂的质量分数范围为0.5～30％，这些溶液可选用pH为5～11的任何一种缓冲液，可任选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、Tris-HCl缓冲液、二乙醇胺缓冲液或上述缓冲盐的组合等，优选磷酸盐生理盐水缓冲液，优选pH值为7.0-8.0。。优选地，步骤(1)、(2)的配制温度均为2-15℃，步骤(3)所述生理条件为体温条件。一种可注射高强度温敏性甲壳素基水凝胶，采用上述的方法制备得到。上述可注射高强度温敏甲壳素基水凝胶的应用，用于人体各种手术中的粘合、封堵、止血、防渗漏或者防粘连，以及用于生物医用领域的生物活性物质和细胞的载体及组织工程材料。由于聚乙二醇具有高度的亲水性，并且没有免疫原性，它的生物相容性已经得到了FDA认证，由医用聚乙二醇(PEG)产品制备的医疗器械产品能够广泛应用于人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏和防粘连等材料中。并且可以选取不同聚合度的PEG，通过端基改性制得不同端基功能化的PEG改善水凝胶性能以满足各种需要。与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：1.本专利技术制备的双组分可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶生物材料，利用温敏性甲壳素衍生物在低温下溶于水体系并引入水溶性交联剂或者光引发剂，形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双组份可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶产品的制备方法，其特征在于，采用下列方法制备得到：(1)制备组分A，其中组分A为可在生理条件下原位自发物理交联的具有温敏性的甲壳素衍生物的溶液；(2)向组分A中引入组分B，其中组分B为在生理条件下可引发组分A发生交联反应的具有生物相容性的亲水性光引发剂或者在生理条件下可与组分A发生交联反应的具有生物相容性的亲水性交联剂，得到具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液；(3)将步骤(2)得到的水凝胶前体溶液置于生理条件下原位自发物理交联成型，并进一步化学交联或者光照射交联形成所述高强度水凝胶。

【技术特征摘要】
1.一种双组份可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶产品的制备方法，其特征在于，采用下列方法制备得到：(1)制备组分A，其中组分A为可在生理条件下原位自发物理交联的具有温敏性的甲壳素衍生物的溶液；(2)向组分A中引入组分B，其中组分B为在生理条件下可引发组分A发生交联反应的具有生物相容性的亲水性光引发剂或者在生理条件下可与组分A发生交联反应的具有生物相容性的亲水性交联剂，得到具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液；(3)将步骤(2)得到的水凝胶前体溶液置于生理条件下原位自发物理交联成型，并进一步化学交联或者光照射交联形成所述高强度水凝胶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述组分A中温敏性改性甲壳素为温敏性羟丁基壳聚糖、温敏性羟戊基壳聚糖、温敏性羧甲基甲壳素、温敏性羟乙基甲壳素、温敏性羟丙基甲壳素、温敏性羟丁基甲壳素中的任一种或者它们的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)引入的交联剂B组分为含两个或两个以上醛端基改性的聚乙二醇PEG衍生物或其它多醛端基改性的亲水性高分子聚合物或它们的混合物，或者为京尼平或者京尼平的衍生物或它们的混合物。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋序林，毕波，袁蒙，黄佳昌，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42