创伤后骨关节炎的预防性治疗制造技术

本发明专利技术提供组合物，所述组合物包含：包含例如多糖的生物聚合物和合成聚合物的反向温敏性水凝胶，和可逆地抑制呼吸酶复合物I的量的化合物，并提供所述组合物的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】创伤后骨关节炎的预防性治疗优先权要求本申请要求2015年8月19日提交的第62/207,059号美国临时专利申请的优先权，其公开内容以引用的方式并入本文中。政府权利声明本专利技术是在政府支持下在由国防部(DepartmentofDefense)授予的授权号W81XWH-11-1-0583下进行的。政府对本专利技术享有一定权利。
技术介绍
大多数老年人都很熟悉与骨关节炎有关的疼痛、无法移动以及普通失能。创伤后骨关节炎(post-traumaticosteoarthritis，PTOA)是一种与关节的关节面的创伤性损伤有关的急剧加速形式的关节炎，导致在患者被视为整形外科医学常见的关节置换方法的良好候选人之前就引起了相当程度的疾病进展。因为患者在相对较年轻时常常受伤，而且目前也没有关节置换的可行替代方案，所以具有PTOA的患者常常经历与慢性心脏病患者类似的失能和发病率。简单自然的PTOA治疗方法包括减小受伤关节上的负荷和应力或增加舒适性和功能性。举例来说，减轻体重、低冲击运动以及加强关节周围的肌肉都可以改善PTOA。但是，这些方法不治愈或预防PTOA，并且可能不是完全有效的。非甾体类抗炎药(non-steroidal,anti-inflammatorymedicine，NSAIDS)被用来减少与PTOA有关的疼痛和炎症，但是NSAID可能引起对胃的刺激和肾脏、肝脏或心脏问题。而且，NSAID可能也不能预防PTOA。另一类用来治疗PTOA的化合物是抗氧化剂，抗氧化剂能够在活性氧物质(reactiveoxygenspecies，ROS)攻击细胞之前使其稳定或失活。尽管如此，人们还是对抗氧化剂的益处持有怀疑，而且如果抗氧化剂服用过量，就可能存在有害的副作用。其它用于治疗PTOA的方法包括投与可的松(cortisone)和海拉美(hylamers)，它们在注射之后起人工关节液的作用。然而，可的松会引起心率和血糖升高，所以不应该太经常使用。此外，可的松不具有预防性。虽然注射皮质类固醇能够抗炎，但是那种注射对创伤性损伤的潜在益处或不良作用尚不明确。另一种方法是使用富血小板血浆注射。注射患者自身的血小板能引起生长因子的释放并把再生细胞吸引到损伤部位。这种类型的注射不具有预防性，而且也不是对所有PTOA患者都起作用。此外，关于富血小板血浆投药的剂量、注射频率以及其它重要参数的详情还有待确定。另一种类型的注射是羊膜干细胞注射。虽然这种注射能够抗炎，从而缓解疼痛，并且因为生长因子的释放而替换掉受损的细胞，但是它不具有预防性，也不靶向ROS。如果非手术方法无效，那么就要在PTOA之后使用手术方法来恢复关节。手术可以包括清除、重建或替换已被磨损的关节面。跟其它手术一样，可能存在手术并发症，例如周围结构遭到感染和破坏、血凝块、心脏病发作以及中风，而且植入体最终会磨损或松动。
技术实现思路
本专利技术提供一种可注射的复合水凝胶，其包含多糖，例如天然多糖、半合成多糖或合成多糖，天然多糖例如透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶(karyagum，KG)、瓜尔胶(guargum，GUG)或结冷胶(gellangum，GEG)；和合成聚合物，例如F127，其反向热特性使得复合物在注射之后变硬(防止从注射部位渗漏，注射部位例如关节)，以及一种适用于预防、抑制或治疗PTOA的化合物。在一个实施例中，所述化合物可逆地抑制呼吸酶复合物I，一种冲击后软骨细胞损伤的关键介体。在一个实施例中，水凝胶包含有效量的异戊巴比妥(amobarbital)，例如约0.25mM到约50mM或约1.25mM到约10mM；二甲双胍(N,N-二甲基双胍)、双胍衍生物、N,N-二乙基双胍、N,N-二丙基双胍、苯乙双胍(索盖姆(Sogame)等人,生物药剂学与药物处置(Biopharm.DrugDispos.),30:476(2009))或HL010183(克奥(Koh)等人,生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.),21:2305(2013))或二磷酸腺苷核糖或其衍生物。在一个实施例中，投药体积是约0.1mL到约15mL，例如约1mL到约10mL或约2mL到约5mL。举例来说，水凝胶中的材料的组合在损伤后急性保护关节组织、实现卫生保健提供者方面提供实际优势。此外，使用可逆地抑制呼吸酶复合物I的化合物来改变关节软骨能够在损伤后提供软骨保护并最终重建呼吸酶复合物I的正常活性。本公开提供一种可注射组合物，其包含复合反向温敏性水凝胶和任选地可逆地抑制呼吸酶复合物I的量的化合物，复合反向温敏性水凝胶包含生物聚合物和合成聚合物，生物聚合物例如多糖。在一个实施例中，水凝胶包括约0.2wt/vol到约4％wt/vol的HA。在一个实施例中，多糖包含透明质酸。在一个实施例中，合成聚合物包含泊洛沙姆(poloxamer)，例如F127。在一个实施例中，水凝胶包括约15％wt/vol到约20％wt/vol的F127。在一个实施例中，化合物包含异戊巴比妥。在一个实施例中，水凝胶中所述量的化合物能够抑制线粒体功能障碍或软骨细胞能量功能障碍。在一个实施例中，化合物清除粒线体氧化剂或防止其形成，或刺激糖酵解ATP产生。在一个实施例中，水凝胶包含N-异丙基丙烯酰胺聚合物、乙基羟乙基纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)、泊洛沙姆、聚合物、聚(乙二醇)/聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)嵌段共聚物、多糖、海藻酸盐、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚丙烯酸酯、TETRONICSTM聚合物或聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物。在一个实施例中，多糖包含约或大于1.5M道尔顿的透明质酸。在一个实施例中，MW是约1,600,000到3,200,000或约1,900,000到3,900,000。在一个实施例中，多糖包含羟丙基纤维素、刺梧桐树胶(KG)、瓜尔胶(GUG)或结冷胶(GEG)。在一个实施例中，水凝胶中存在约0.2％(wt/vol)到约1.0％(wt/vol)的多糖。在一个实施例中，组合物是反向温敏性水凝胶，一种在“低”温下无粘性的水凝胶，“低”温例如室温或低于室温，例如约70℉或更低。低初始粘度有助于水凝胶在凝固(即，在高于室温的温度下粘度增加，例如在约80℉或更高温度下，包括人的体温，如约98℉)前涂布整个关节的所有软骨表面，这在关节中获得了优良的保持力并大体上改善了溶解在凝胶中的化合物的生物可用性。可使用22到24号针，例如22号针，投与初始粘度为约100到约160或约80到约200，例如约120到约140帕·秒的反向温敏性水凝胶。相比之下，非反向温敏性水凝胶需要大孔针，并且因为其初始粘度高，所以在关节中无法均匀地分布。还提供了一种用于预防或抑制哺乳动物在损伤之后软骨细胞死亡并改善软骨细胞功能的方法。方法包括向具有损伤的哺乳动物投与有效量的组合物。进一步提供一种用于预防或抑制哺乳动物的创伤后骨关节炎的方法。方法包括向具有创伤后骨关节炎风险的哺乳动物投与有效量的组合物。在一个实施例中，组合物包含透明质酸。在一个实施例中，组合物包含F127。在一个实施例中，组合物包含异戊巴比妥。在一个实施例中，投药量能够抑制线粒体功能障碍或软骨细胞能量功能障碍。在一个实施例中，所投与的化合物清除粒线体氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可注射组合物，其包含反向温敏性水凝胶和可逆地抑制呼吸酶复合物I的量的化合物，所述反向温敏性水凝胶包含透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶KG、瓜尔胶GUG或结冷胶GEG以及合成聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.19 US 62/207,0591.一种可注射组合物，其包含反向温敏性水凝胶和可逆地抑制呼吸酶复合物I的量的化合物，所述反向温敏性水凝胶包含透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶KG、瓜尔胶GUG或结冷胶GEG以及合成聚合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶、瓜尔胶或结冷胶是约或大于1.0M道尔顿。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物中存在从约0.01％(wt/vol)起并且至多约2.0％(wt/vol)的所述透明质酸。4.根据权利要求1所述的组合物，其中存在约0.2％wt/vol到约1.0％wt/vol的所述透明质酸。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的组合物，其中所述水凝胶包含N-异丙基丙烯酰胺聚合物、除了透明质酸、羟丙基纤维素、刺梧桐树胶、瓜尔胶或结冷胶之外的多糖，如海藻酸盐或乙基羟乙基纤维素、聚(环氧乙烷-b-环氧丙烷-b-环氧乙烷)、泊洛沙姆、聚合物、聚(乙二醇)/聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)嵌段共聚物、聚膦嗪、聚丙烯酸酯、TETRONICSTM聚合物或聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物。6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的组合物，其中所述化合物包含巴比妥、二磷酸腺苷核糖或二甲双胍或其衍生物。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的组合物，其中所述量抑制线粒体功能障碍或软骨细胞能量功能障碍。8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的组合物，其中所述化合物清除粒线体氧化剂或防止其形...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·O·麦金利，J·A·马丁，M·科尔曼，林泰宏，M·布鲁耶，
申请(专利权)人：爱荷华大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US