本发明专利技术提供了一种抗心衰共晶化合物的新晶型D及其制备方法，抗心衰共晶化合物是指[3‑((1S,3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3’‑甲基‑2’‑(戊酰基{2”‑(四唑‑5‑基)联苯‑4’‑基甲基}丁酸]Na3.XH2O。所述晶型D的差示扫描量热分析具有4个脱溶剂峰，其Onset值分别为60±5℃、115±5℃、140±5℃、190±5℃其水分含量在12.1％±1％，该晶型的稳定性及流动性均优于现有晶型，其制备方法简单，可工业应用，具有广阔的药物前景。
A new crystalline form of anti heart failure eutectic compound
The present invention provides a new crystalline D for the heart failure eutectic compound and its preparation method. The anti heart failure eutectic compound is [3 (1S, 3R) 1 Base} butyric acid]Na3.XH2O. The differential scanning calorimetry of the crystalline D has 4 desolvent peaks. Its Onset value is 60 + 5 C, 115 + 5, 140 + 5, 190 + 5 C, and its moisture content is 12.1% + 1%. The stability and fluidity of the crystal are all superior to the existing crystal forms. The preparation method is simple and can be used in industry and has broad pharmaceutical prospects.
【技术实现步骤摘要】
一种抗心衰共晶化合物的新晶型
本专利技术属于药物合成领域，具体地说，本专利技术涉及一种缬沙坦沙库比曲共晶化合物的新晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
Entresto的主要成分为LCZ-696(即缬沙坦和沙库比曲的共晶化合物)，化学式为[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，分子式为C48H60N6Na3O10.5,分子量为957.99，结构式如下：LCZ-696是由诺华公司研发，用于治疗慢性心力衰竭或高血压。LCZ-696以缬沙坦沙库比曲三钠盐半五水合物共晶的固态形式存在。专利CN101098689A公开其粉末X-射线衍射在2θ值为4.5、5.6、12.8、17.0、19.8、21.5和27.4处有对应的特征衍射峰，但是该专利中的晶型(LCZ696FormI)具有很强的引湿性，在高湿条件下放置十天后吸湿为液态。众所周知，吸湿性太强会导致制剂过程中不易制粒，崩解溶出困难，最终影响产品的有效性和稳定性。同一种药物，不同的晶型或不同的水合物，以及其稳定性、流动性、吸湿性、可压缩性的不同，都会对药物的应用有重要影响，从而大大影响生物利用度。综上所述，本领域迫切需要研发出LCZ-696的新晶型或新的水合物形式，对于丰富或开发更适合的制剂形式具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种LCZ-696的新晶型及其应用。本专利技术第一方面，提供一种[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}丁酸]Na3.XH2O的晶型，所述晶型为晶型D，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2°、4.9°、5.3°、11.5°、12.5°、16.9°、18.1°、19.5°、29.9°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2°、4.9°、5.3°、6.4°、9.6°、11.5°、12.5°、14.3°、16.9°、18.1°、18.7°、19.5°、21.2°、22.9°、29.9°±0.2°。在另一优选例中，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热分析在25～220℃范围内有特征峰。在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热分析在25～110℃范围内有吸热峰。在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热分析在110～135℃范围内有吸热峰。在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热分析在135～165℃范围内有吸热峰。在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热分析在170～220℃范围内有吸热峰。在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热分析图谱基本如图2所表征。在另一优选例中，所述晶型D的热重分析图谱在25～220℃范围内有12.1±1％的失重。在另一优选例中，所述晶型D中，所述的X范围为6.5～7.5，较佳地X为7.0。在另一优选例中，所述晶型D的差示扫描量热分析在25～220℃范围内有4个脱水吸热峰，其中，在25～110℃范围内有一个脱水吸热峰，onset值为60±5℃，peak值为95±5℃；在110～135℃范围内有一个脱水吸热峰，onset值为115±5℃，peak值为125±5℃；在135～165℃范围内有一个脱水吸热峰，onset值为140±5℃，peak值为148±5℃；在170～220℃范围内有一个脱水吸热峰，onset值为190±5℃，peak值为195±5℃。在另一优选例中，所述晶型的热重分析图谱在25～220℃范围内分4步脱去结晶溶剂，第一步脱去约2分子结晶水；第二步脱去约3.5分子结晶水；第三步脱去约0.5分子结晶水；第四步脱去约1分子结晶水。本专利技术第二方面，提供一种制备如本专利技术第一方面所述的晶型D的方法，包括步骤：(i)将缬沙坦和沙库比曲溶于有机溶剂中，得到第一混合物，其中，缬沙坦、沙库比曲与有机溶剂的重量体积比为1g：0.7～2.0g：5～30ml；(ii)将所述第一混合物与碱性试剂混合，在0～80℃(较佳地为25～50℃)条件下，析晶，从而得到所述晶型D。在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述第一混合物与所述碱性试剂的摩尔比为1：1.0～5.0，较佳地为1：1.5～4.0，更佳地为1：2.0～3.5。在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述有机溶剂选自下组：醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或其组合。在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或其组合。在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组：丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、或其组合。在另一优选例中，所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或其组合。在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述碱性试剂为含钠的碱性试剂。在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述碱性试剂选自下组：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、或其组合，较佳地为碳酸钠、氢氧化钠、乙醇钠、或其组合。在另一优选例中，所述步骤(ii)中，所述温度为0～80℃，较佳地为25～50℃。在另一优选例中，所述方法包括步骤：1)将缬沙坦和沙库比曲溶于有机溶剂中。2)控制溶液中一定的水含量。3)加入碱性钠试剂，在一定温度条件下反应结晶；4)分离并干燥固体。本专利技术第三方面，提供一种如本专利技术第一方面所述的晶型D的用途，用于制备预防或治疗慢性心力衰竭或高血压为特征的病症的药物。本专利技术第四方面，提供一种医药组合物，所述组合物包含(a)本专利技术第一方面所述的晶型D，以及(b)药学上可接受的载体。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了晶型D的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。图2显示了晶型D的差示扫描量热分析谱图(DSC)。图3显示了晶型D的TGA和DSC联用图谱。图4显示了晶型D的热重分析图谱(TGA)。图5显示了CN101098689A所公开的晶型FormI的显微照片。图6显示了本专利技术的晶型D的显微照片。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种LCZ-696的新晶型及其新的水合物形式，其更稳定，且流动性更好，质量稳定可靠，易于保存，并且制备方法简单，可工业应用，具有广阔的药物前景。在此基础上完成了本专利技术。术语说明除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种[3‑((1S,3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3’‑甲基‑2’‑(戊酰基{2”‑(四唑‑5‑基)联苯‑4’‑基甲基}丁酸]Na3.X H2O的晶型，所述晶型为晶型D，其特征在于，所述晶型D的X‑射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2°、4.9°、5.3°、11.5°、12.5°、16.9°、18.1°、19.5°、29.9°±0.2°。
【技术特征摘要】
1.一种[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}丁酸]Na3.XH2O的晶型，所述晶型为晶型D，其特征在于，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2°、4.9°、5.3°、11.5°、12.5°、16.9°、18.1°、19.5°、29.9°±0.2°。2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型D的差示扫描量热分析在25～110℃范围内有吸热峰；和/或所述晶型D的差示扫描量热分析在110～135℃范围内有吸热峰；和/或所述晶型D的差示扫描量热分析在135～165℃范围内有吸热峰；和/或所述晶型D的差示扫描量热分析在170～220℃范围内有吸热峰；和/或所述晶型D的差示扫描量热分析图谱基本如图2所表征。4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型D的热重分析图谱在25～220℃范围内有12.1±1％的失重。5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型D中，所述的X范围为6.5～7.5。6.如权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，王猛，
申请(专利权)人：上海迪赛诺药业股份有限公司，上海迪赛诺化学制药有限公司，江苏普信制药有限公司，盐城迪赛诺制药有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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