充液硬胶囊药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及充液硬胶囊药物制剂。充液硬胶囊药物制剂的实施方式包括非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括约0.1至约5wt％的至少一种活性药物成分，约50至约95wt％的中链甘油三酯，和约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中，所述中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。

Liquid filled hard capsule drug preparation

The invention relates to a liquid filled hard capsule drug preparation. The implementation of the liquid filled hard capsule pharmaceutical preparation includes a non emulsifying mixture, in which the non emulsifying mixture includes at least one active drug component of about 0.1 to about 5wt%, about 50 to about 95wt% of medium chain triglycerides and about 5 to about 25wt% of medium chain glycerol monoester / glycerol two, of which the chain glycerol three is three. Esters and medium chain glyceryl monoesters / diacylglycerol exist at a weight of about 10:1 to about 5:1.

【技术实现步骤摘要】
充液硬胶囊药物制剂本申请是申请日为2012年9月28日的题为“充液硬胶囊药物制剂”的中国专利申请号201280066263.1的分案申请。
本专利技术的实施方式总体涉及充液(liquid-filled)硬胶囊制剂，以及在具体实施方式中，涉及含度他雄胺的充液硬胶囊制剂。
技术介绍
度他雄胺，一种合成的4-氮杂类甾醇化合物，是一种化学名称为(5α,17β)-N-[2,5双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺的抗雄激素。度他雄胺适用于治疗前列腺肥大腺体的男性中症状性良性前列腺增生(BPH)。度他雄胺，一种合成的4-氮杂类甾醇化合物，是甾类5α-还原酶的类型1和类型2亚型的选择性抑制剂，5α-还原酶是将睾酮转化为5α-二氢睾酮的细胞内酶。度他雄胺的经验式是C27H30F6N2O2。度他雄胺是一种白色至灰白色的有色粉末，并在普通条件下是稳定的。熔点为245℃-245.5℃。度他雄胺溶于乙醇(44mg/mL)、甲醇(64mg/mL)、和聚乙二醇400(3mg/mL)，但不溶于水。度他雄胺分配系数为LogP＝5.609±0.618。市售的软胶囊制剂(例如，由葛兰素史克制药公司生产)，是在BPH治疗中使用的软胶囊，其中含有溶解在辛酸/癸酸的甘油单酯/甘油二酯(CapmulMCM)(349.5mg)和丁基化羟基甲苯(0.035mg)的混合物中的0.5mg度他雄胺。然而，软胶囊的制造是缓慢且繁琐的过程，因此软胶囊的制造是成本密集型且效率低的。因此，需要一种可以降低制造成本同时保持软凝胶剂型的生物利用度和稳定性的改进的硬胶囊制剂。
技术实现思路
根据一个实施方式，提供了一种充液硬胶囊药物制剂。该充液硬胶囊制剂包括设置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中非乳化的混合物包括约0.1至约5wt％的至少一种活性药物成分，约50至约95wt％的中链甘油三酯，和约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中该中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。根据另一个实施方式，提供了另一种充液硬胶囊药物制剂。该充液硬胶囊药物制剂包括设置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中该非乳化的混合物包括约0.1至约5wt％的至少一种活性药物成分；约50至约95wt％的长链甘油三酯；和约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中该长链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。根据下文详细的描述，将更充分地理解由本专利技术的实施方式提供的这些和另外的特征。具体实施方式本专利技术的实施方式涉及在配置在胶囊中的非乳化的混合物中，含活性成分(例如，度他雄胺)的改进的充液硬胶囊制剂，例如，硬胶囊。如本文中所使用的，“充液硬胶囊制剂”是指胶囊制剂，其中该液体药物被填充到固体胶囊壳中，其不需要干燥，然而“软胶囊”包括需要显著干燥的液体凝胶涂渍溶液。这就是说，当充液硬胶囊的胶囊壳不需要干燥时，可以施加液体包封溶液(bandingsolution)至硬胶囊，如本领域普通技术人员熟悉的，这可以需要某些水平的干燥，虽然很小。不受理论的束缚，硬壳相对于软壳可以提供一些期望的优点。例如，软胶囊可以包括较高水含量，这可能对湿气敏感产品是不希望的。此外，软充液胶囊也可含有增塑剂(例如，甘油或山梨糖醇)，其可以迁移到胶囊中，并可能地与药物制剂的其它成分反应/交联。相反，在硬胶囊中使用的明胶基本上不含增塑剂。此外，硬壳胶囊往往更热稳定。另外，软胶囊的制备与充液和包封(banded)的两片硬胶囊剂型相比需要更长时间。例如，软胶囊需要在室温下盘式干燥，这可导致3-7天的干燥时间，而硬胶囊不需要干燥过程。它们仅仅填充液体药物成分，并用包封溶液密封。在一个实施方式中，该非乳化的混合物包括至少一种活性药物成分、中链甘油三酯、和中链甘油单酯/甘油二酯，其中，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。如下所述，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的组合使活性成分(例如，度他雄胺)有效增溶，同时保持生物利用度。如本文所用，“非乳化的混合物”是指不是胶状和多相混合物的混合物，并且不包括可以产生多相混合物的乳化剂。具体地，该药物制剂基本上不含亲水-亲脂平衡值(HLB)大于或等于8的物质。如本文所用，“基本上不含”是指小于0.5wt％、或小于0.1wt％、或为0％。在示例性实施方式中，非乳化的混合物是基本上均匀的混合物。活性药物成分关于活性药物成分，在此考虑了各种合适的活性药物。在一个实施方式中，该活性成分包括度他雄胺。在另一个实施方式中，使用活性成分的组合，例如，度他雄胺和坦洛新(坦索罗辛，tamsulosin)。度他雄胺和坦洛新被共同配置在FDA批准的由葛兰素史克生产的药物中。在替代实施方式中，本专利技术的药物制剂可以与在单独药物制剂或递送载体中递送的其它治疗剂一起用于联合治疗。在另一个实施方式中，本专利技术的药物制剂可以在另一种药物制剂服用之前或之后给药。尽管本实施例主要关注于在胶囊中的度他雄胺，但是在此考虑了各种其它药物活性成分，例如，阿坎酸、醋丁洛尔、阿昔曲丁、阿普唑仑、阿法沙龙、氨氯地平、胺碘酮、阿莫西林、安泼那韦、阿那格雷、阿那曲唑、阿替洛尔、阿托伐醌、阿托伐他汀、阿伐麦布、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氨西林、氯地米松、倍他洛尔、比卡鲁胺、比索洛尔、波生坦、布新洛尔、布地奈德、安非他酮、骨化三醇、卡维地洛、坎地沙坦西酯、卡马西平、卡比多巴、塞来考昔、西替利嗪、鹅去氧胆酸、环索奈德、西洛他唑、桂利嗪、环丙沙星、西酞普兰、克拉霉素、氯倍他索、氯硝西泮、氯吡格雷、氯氮二钾、氯氮平、环孢菌素、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、甲磺酸德拉维拉丁、去氧孕烯、二氢麦角胺、甲基雄烯酮(美雄酮)、去羟肌苷、地来洛尔、双嘧达莫、多西他奇、多奈哌齐、氯雷他定、屈大麻酚、益康唑、efivarenz、enlopitant、恩他卡朋、依普利酮、依普罗沙坦、麦角胺、艾司洛尔、艾司唑仑、etoprolol、依托考昔、依维莫司、依折麦布、依西美坦、非诺贝特、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟奋乃静、氟西汀、夫罗曲坦、更昔洛韦、加兰他敏、格拉司琼、灰黄霉素、氢可酮、茚地那韦(英地纲韦)、依贝沙坦、依拉地平、伊他司琼、伊曲康唑、酮康唑、拉贝洛尔、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、乐卡地平、来曲唑、左旋多巴、左氧氟沙星、氯雷他定、劳拉西泮、洛伐他汀、甲氟喹、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美洛昔康、美金刚、美他沙酮、哌甲酯、美托拉宗、米非司酮、米氮平、莫达非尼、吗啡、莫米松、nadalol、奈法唑酮、奈非那韦、nevibulol、奈韦拉平、硝苯地平、奈非那韦、尼莫地平、尼索地平、炔诺酮、醋酸炔诺酮、诺氟沙星、去甲睾酮、奥氮平、奥美沙坦酯、恩丹西酮、oxacarbezapine、奥沙普秦、氧烯洛尔、帕罗西汀、匹莫林、青霉素、培高利特、非那吡啶、吡格列酮、吡美莫司、匹伐他汀、孕二醇、孕烷醇、孕烯醇酮、别孕烯醇酮、epiallopregnanolone、孕激素、普罗帕酮、普萘洛尔、喹硫平、雷洛昔芬、雷米普利、雷诺嗪、利福喷丁、利培酮、利托那韦、利凡斯的明、rofeconxib、罗匹尼罗、罗格列酮、瑞舒伐他汀、沙美特罗、沙奎那韦、舍曲林、西地那非、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种充液硬胶囊药物制剂，包括配置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括：约0.1至约5wt％的度他雄胺；约50至约95wt％的中链甘油三酯；以及约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中，所述中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。

【技术特征摘要】
2011.11.17 US 61/560,939;2012.09.14 US 13/617,7141.一种充液硬胶囊药物制剂，包括配置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括：约0.1至约5wt％的度他雄胺；约50至约95wt％的中链甘油三酯；以及约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中，所述中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。2.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述度他雄胺还包括坦洛新。3.根据权利要求1或权利要求2所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述中链甘油单酯/甘油二酯包括辛酸/癸酸的甘油单酯/甘油二酯。4.根据前述权利要求中任一项所述的充液硬胶囊药物制剂，进一步包括至少一种抗氧化剂，任选地其中，所述抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)。5.根据权利要求4所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂包括约0.1至约1wt％的抗氧化剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂基本上不含表面活性剂。7.根据权利要求1至5中任一项所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂基本上不含有亲水-亲脂平衡值(HLB)大于或等于8的表面活性剂。8.根据前述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·沙塔尔耶，G·A·雷德尔曼，
申请(专利权)人：迈兰公司，
类型：发明
国别省市：美国,US